阿尔茨海默病风险降低70%?最新研究发现这些人健康长寿的关键

阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，而携带APOE-ε4等位基因的人群患病风险尤其高。研究表明，当一个人携带一个拷贝的APOE-ε4时，患病风险增加2-3倍，而携带两个APOE-ε4时，风险则增加8-12倍。

然一些老年人虽然携带两个APOE-ε4等位基因，却未患上阿尔茨海默病，这种现象暗示着他们可能拥有一种天生的“抵抗力”。最近，哥伦比亚大学的科学家领导的研究团队通过对这些身体健康的老年人的DNA进行分析，发现了使其免受阿尔茨海默病影响的潜在原因。这一发现可能为阿尔茨海默病的预防和治疗提供新的靶点。

在这项研究中，科学家们分析了数百位年过七旬、但仍然健康的老年人的DNA序列，他们发现，这些老年人的DNA中经常携带与细胞外基质(ECM)信号通路相关的基因变异。特别是，他们发现在编码纤连蛋白(fibronectin)的FN1基因上存在一个名为rs140926439的罕见变异。进一步的研究表明，在携带两个APOE-ε4等位基因的人群中，携带这个基因变异可以将阿尔茨海默病的发病风险降低71%，并且能够推迟发病时间长达3.37年。那么，为什么这个FN1基因上的变异会对阿尔茨海默病起到抵抗作用呢?

FN1基因编码的纤连蛋白是ECM的常见成分，在大脑中，它在血脑屏障(BBB)组织中表达，然而，在阿尔茨海默病患者中，BBB中的纤连蛋白表达水平明显增加。科学家们还发现，携带的APOE-ε4拷贝数越多，BBB中纤连蛋白的水平也越高。但是，携带FN1基因的rs140926439变异的老年人大脑中BBB的纤连蛋白水平并没有显著提高。因为BBB对调节大脑稳态至关重要，研究人员推测，BBB中纤连蛋白的水平可能与调节大脑中淀粉样蛋白的沉积相关，而淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的标志性特征之一。

为了验证这一假设，研究人员在斑马鱼的阿尔茨海默病模型中敲除了FN1基因的同源基因。他们发现，敲除这一基因的斑马鱼清除淀粉样蛋白的能力显著增强，负责清除淀粉样蛋白的小胶质细胞活性增强，与阿尔茨海默病患者的胶质增生相似的病理性变化也减少了。进一步对rs140926439变异的分析显示，这一变异可能导致纤连蛋白失活或功能受损。基于这些证据，研究人员认为，FN1基因的rs140926439基因突变可能通过减少纤连蛋白在BBB的沉积水平，并激活小胶质细胞活性，从而增加大脑清除淀粉样蛋白的能力，达到预防阿尔茨海默病发生的效果。

研究人员指出，虽然这个基因突变是通过对携带APOE-ε4等位基因人群的分析发现的，但是其作用可能对更广泛的人群也有影响。已有研究表明，无论是否携带APOE-ε4等位基因，认知能力正常的人群和阿尔茨海默病患者的BBB纤连蛋白沉积水平存在显著差异。针对降低纤连蛋白沉积水平的治疗可能对携带其他类型APOE等位基因的人群同样有效。基于人类遗传学研究发现的靶点进行新药开发已经取得了成功的案例，比如针对心血管疾病的PCSK9靶点的抗体疗法和RNAi疗法已经获得了批准。