在放化疗中加入信迪利单抗可提高高危局部晚期鼻咽恶性病患者的无事件生存期

在一项针对高危局部晚期鼻咽恶性病患者的多中心III期、连续性研究中，在吉西他滨和顺铂诱导化疗的基础上加入新替利单抗，同时进行放化疗，显著提高了无事件生存率（EFS）。尽管在数据截止时未观察到总生存率（OS）的显著差异，但使用新替利单抗治疗EFS的益处显著降低了远处转移和局部复发的风险。

这项研究是第一项III期随机试验，显示PD1抑制剂在局部晚期鼻咽病变患者的最终治疗中具有显著改善EFS的益处。中国广州中山大学恶性病中心广东省鼻咽病变诊疗重点实验室恶性病学华南国家重点实验室放射恶性病科马骏教授及其同事于2024年5月30日发表在《柳叶刀》杂志上。

鼻咽病变的特征是PD-L1表达升高，83%-92%的患者在病变细胞或恶性病相关免疫细胞中表现出PD-L1表达。与其他部位的非病毒性头颈部病变相比，鼻咽病变具有免疫原性，淋巴细胞浸润丰富，可能对抗PD1治疗反应更强烈。在三次成功的III期试验后，抗PD1疗法联合吉西他滨和顺铂化疗成为主要指南中推荐的复发或转移性鼻咽病变的一线治疗方法。

尽管单臂II期研究表明PD1或PD-L1阻断剂联合诱导化疗加同期放化疗治疗局部晚期鼻咽病变是安全的，但尚未报道在这种情况下添加PD1阻断剂的III期研究。在CONTINUUM中，研究团队旨在评估在高风险局部晚期鼻咽病变患者的标准吉西他滨和顺铂诱导化疗加同步放化疗中添加新替利单抗（一种高度选择性、完全人源化的单克隆抗PD1抗体）的适用性。

这项多中心、开放标签、平行组、随机对照的III期研究在中国的医院进行。年龄在18-65岁的新诊断为高危非转移性III–IVa期局部晚期鼻咽病变（不包括T3–4N0和T3N1）的成年人符合条件。患者被随机分配为1:1，使用四个区块接受吉西他滨和顺铂诱导化疗，然后同时接受顺铂放疗（标准治疗组）或每3周静脉注射200mg辛蒂利单抗的标准治疗，为期12个周期，包括三个诱导周期、三个同时周期和六个辅助放疗周期（辛蒂利mab组）。

主要终点是意向治疗人群中从随机化到疾病复发（局部或远处）或任何原因死亡的EFS。次要终点包括不良事件。这项研究现已完成；后续行动正在进行中。

在2018年12月21日至2020年3月31日期间，425名患者被纳入并随机分配，其中210人接受新替利单抗治疗，215人接受标准治疗组治疗。在41.9个月的中位随访中（IQR 38.0–44.8；389人在2023年2月28日的主要数据截止时存活，366人至少有36个月的随访），与标准治疗组相比，新替利单抗组的EFS更高，36个月发病率为86%（95%置信区间[CI]81–90），而76%（95%CI 70–81），分层风险比为0.59（95%CI 0.38–0.92；p=0.019）。

新替利单抗组有155名患者（74%）发生3-4级AE，而标准治疗组有140名患者（65%），最常见的是口腔炎（33%对30%）、白细胞减少症（26%对22%）和中性粒细胞减少病（24%对21%）。辛蒂利单抗组有两名患者（1%）死亡（均被认为与免疫相关），标准治疗组有一名患者（<1%）死亡。辛蒂利单抗组有20名患者（10%）出现3-4级免疫相关AE。

需要更长的随访时间来确定36个月时EFS增加10%是否会转化为OS的益处。在该方案被视为护理标准之前，需要更多的临床试验，特别是世界其他地区的临床试验来确认这些结果。是否应省略免疫治疗的同期阶段仍有待研究。

美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学血液学和医学恶性病系以及温希普研究所的Nabil F.Saba博士在一份附带评论中写道，由于CONTINUUM是在爱泼斯坦-巴尔病毒相关的非角质化鼻咽病变流行区进行的，避免这些结果的普遍化是当务之急。随着免疫治疗的不断成功，现在似乎比以往任何时候都更有可能进一步优化这些药物的选择和测序，为局部晚期鼻咽病变患者的管理达到新的高度铺平道路。

本研究是在国家自然科学基金、广东省重点研发项目、广东省自然科学基金、广州市卫生委员会学科创新海外人才引进项目和中山大学恶性病防治中心恶性病创新研究项目的资助下，由研究者发起的研究。Innovent Pharmaceutical(中国苏州)为本研究提供了免费的新替利单抗。