在高危肌层浸润性尿路上皮病变患者中，辅助彭布罗利珠单抗可延长无病生存期

在研究者发起的III期Alliance A031501，AMBASSADOR研究的第一次预先指定的中期分析中，与观察相比，使用佐剂pembrolizumab的治疗与高危肌浸润性尿路上皮病变患者根治术后的无病生存期(DFS)显著延长相关。使用辅佐药物彭布罗利珠单抗的中位DFS是观察到的中位DFS的两倍。

不管PD-L1状态、接受新辅助治疗、疾病的病理阶段或疾病的部位如何，都观察到了益处。尽管PD-L1状态可以预测预后，但不能预测DFS获益，因此，美国马里兰州贝塞斯达美国美国国家病变研究所(NCI)泌尿生殖系恶性病变分部的Andrea B. Apolo博士及其同事在2024年ESMO大会上报告了该研究结果，并于2024年9月14日在新英格兰医学杂志.

肌肉浸润性尿路上皮病变侵袭性强，复发率高。尽管以顺铂为基础的新辅助化疗已被证明具有总体生存期(OS)益处，但许多患者不符合治疗条件或拒绝治疗。此外，在没有接受新辅助顺铂化疗的患者中，基于顺铂的辅助治疗延长了根治性膀胱切除术后的DFS，但高达三分之一的患者在医学上不适合在术后接受化疗。

先前的两项III期随机研究对高危肌浸润性尿路上皮病变患者的辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效产生了相互矛盾的结果。IMvigor010研究将术后肌肉浸润性尿路上皮病变患者随机分配到辅助阿替唑单抗组或观察组，未显示出对DFS主要终点的治疗益处。然而，CheckMate 274研究将佐剂nivolumab与安慰剂进行了比较，并显示了在所有患者意向治疗(ITT)人群中，以及在病变PD-L1表达水平为1%或以上的患者中，关于DFS的主要终点的治疗益处。

来自CheckMate 274研究的OS数据是不成熟的，并且没有越过预先指定的中期疗效界限。CheckMate 274研究关于DFS的结果导致在美国批准所有患者(无论PD-L1状态如何)使用佐剂nivolumab，在欧盟批准PD-L1表达1%或以上的患者使用佐剂nivolumab。

Pembrolizumab已被批准作为单一疗法，并与enfortumab vedotin联合用于治疗转移性尿路上皮病变患者，以及作为对卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱病变的单一疗法。对于高危肌层浸润性尿路上皮病变根治术后患者，pembrolizumab作为辅助治疗是否有效尚不清楚。

病变学临床试验联盟(Alliance in Oncology)a 031501，AMBASSADOR是一项由研究人员发起的III期研究，旨在通过观察高危肌层浸润性尿路上皮病变患者在根治性手术后的疗效，对其进行对比研究。研究调查人员以1:1的比例随机分配患者接受为期1年的每3周200 mg剂量的彭布罗利珠单抗治疗或接受观察。根据病理分期、中心检测的PD-L1状态和以前的新辅助化疗对随机分组进行分层。

主要终点是ITT人群的DFS和OS。如果pembrolizumab组的DFS或OS显著长于观察组，研究者认为该研究是成功的。共有702名患者接受了随机分组;354人被分配接受彭布罗利珠单抗治疗，348人被分配接受观察。截至2024年7月5日，DFS的中位随访时间为44.8个月。

彭布罗利珠单抗组的中位DFS为29.6个月(95%可信区间[CI] 20.0至40.7)，观察组为14.2个月(95% CI 11.0至20.2)(疾病进展或死亡的风险比为0.73，95% CI为0.59至0.90;双边p = 0.003)。亚组分析显示，无论年龄、病理分期、既往接受过新辅助化疗和PD-L1状态如何，与观察值相比，使用pembrolizumab的DFS估计值相似。

3级或更高级别的不良事件(无论归因于何种原因)发生在彭布罗利珠单抗组的50.7%患者和观察组的31.6%患者中。pembrolizumab的不良事件特征与之前报告的一致，未发现新的安全性问题。

在pembrolizumab组，26.4%的患者出现治疗相关的不良事件(TRAE)。在pembrolizumab组的任何级别中，最常见的TRAEs是疲劳(47.3%)、瘙痒(22.4%)、腹泻(20.6%)和甲状腺功能减退(20.0%)。五例5级不良事件归因于pembrolizumab:一名患者死于呼吸衰竭，一名患者死于多器官衰竭，一名患者死于败血症，两名患者死于不明原因。观察组总共记录了15起5级不良事件。观察组中报告的任何级别的最常见不良事件是疲劳(56.1%)、腹痛(33.1%)、周围感觉神经病变(25.0%)和关节痛(24.7%)。

尚未对OS数据进行最终分析，因为最终分析所需的死亡病例中仅有80%已经发生，且在第二次中期分析中未超出疗效界限。作者评论说，批准对高风险肌浸润性尿路上皮病变患者使用辅助药物nivolumab导致了AMBASSADOR研究的提前结束，OS结果也可能被纳入接受非方案ICI的观察组患者的数据所稀释。观察组中退出研究的患者百分比高于彭布立珠单抗组，这意味着观察组中剩余的患者可能不再与彭布立珠单抗组中的患者相似。

然而，AMBASSADOR的结果与之前在CheckMate 274研究中报道的结果一致，该研究显示DFS具有相似程度的益处。正在进行的生物标志物相关性分析以及新开发的临床试验正在探索是否可以进行进一步的风险分层，以更好地识别可能受益于辅助治疗的患者。

这项研究得到了美国国立卫生研究院NCI、默克夏普和Dohme(默克的子公司)的资助，得到了Apolo博士资助的研究组合的资助，这些研究组合来自NCI校内计划、病变研究中心和病变治疗评估计划，以及病变学临床试验联盟和联盟基金会试验计划的支持者。