辅助彭布罗利珠单抗可提高肾切除术后疾病复发风险增加的肾透明细胞CA患者的总生存率

在57.2个月的中位随访后，KEYNOTE-564研究显示，使用pembrolizumab进行辅助治疗可显著改善总生存期(OS)，具有临床意义;在术后疾病复发风险增加的透明细胞肾细胞CA(ccRCC)患者中，pembrolizumab的死亡风险比安慰剂低38%。pembrolizumab组和安慰剂组的估计生存曲线在15个月时开始分离，并在随访2年后继续分离。

在许多亚组中也观察到了pembrolizumab的生存获益，包括具有较少不良预后特征的患者，如M0分期疾病、ECOG表现状态评分为0或没有肉tumor样特征。在第三次中期分析中继续观察到与pembrolizumab在无病生存期(DFS)方面相关的益处，这与美国马萨诸塞州波士顿Dana–FarberCA症研究所的Toni K. Choueiri博士及其同事之前的研究结果一致，他们于2024年4月17日在新英格兰医学杂志.

局部肾细胞CA手术后的辅助治疗一直是一个具有挑战性的领域，但成功有限。在多种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR TKIs)中，只有舒尼替尼在两项随机试验之一中显示出疗效益处。尽管III期S-TRAC研究显示，与安慰剂相比，舒尼替尼佐剂组的DFS(研究主要终点)有显著改善，但舒尼替尼的大型III期安慰剂对照ASSURE研究却没有改善;据报道，使用VEGFR TKI佐剂后OS没有延长。

Pembrolizumab是一种抗PD1抗体，于2021年被批准用于肾切除术后复发风险中高或高的肾CA患者的辅助治疗，无论是否切除转移病灶。这一批准是基于pembrolizumab在III期、双盲、随机、安慰剂对照KEYNOTE-564研究中观察到的显著且具有临床意义的DFS改善。在之前的中期分析中，KEYNOTE-564研究中OS的关键次要终点数据还不够成熟。在最新的文章中，研究团队介绍了这项研究的第三次预先指定的中期分析结果。

还研究了肾CA术后辅助免疫检查点抑制的其他治疗方法，包括在III期IMmotion010研究中使用抗PD-L1抗体atezolizumab单药治疗长达1年，以及在III期CheckMate 914研究中使用抗PD1和抗CTLA-4抗体nivolumab加ipilimumab联合治疗长达6个月。然而，这两项研究都没有显示出DFS的差异。

在III期双盲、安慰剂对照的KEYNOTE-564研究中，研究人员以1:1的比例随机分配术后复发风险增加的ccRCC患者接受每3周200 mg剂量的pembrolizumab或安慰剂治疗，持续17个周期(约1年)或直到复发、出现不可接受的毒性反应或撤回同意。根据研究者评估(主要终点)，先前显示DFS有显著改善;操作系统是关键的次要终点，安全性也是次要终点。

共有496名患者被分配接受pembrolizumab治疗，498名患者接受安慰剂治疗。截至2023年9月15日，中位随访时间为57.2个月。DFS获益与之前的分析一致(复发或死亡的风险比【HR】0.72;95%置信区间【CI】0.59至0.87)。

与安慰剂相比，观察到pembrolizumab的OS显著改善(死亡风险比0.62;95%可信区间为0.44至0.87;p = 0.005)。pembrolizumab组在48个月时的估计OS为91.2%，而安慰剂组为86.0%;这种益处在关键亚组中是一致的。

Pembrolizumab与任何原因的严重不良事件发生率较高相关(20.7%对11.5%安慰剂组)，与pembrolizumab或安慰剂相关的3级或4级不良事件发生率较高相关(18.6%对1.2%)。没有死亡归因于pembrolizumab治疗。

与安慰剂组相比，pembrolizumab组中接受后续治疗的参与者较少，这可能反映了佐剂pembrolizumab的长期DFS获益和较少复发。在有记录的复发患者中，两组中已知接受任何后续治疗的患者百分比相似(pembrolizumab组为79.5%，安慰剂组为81.4%)。大多数复发事件包括远处转移(pembrolizumab组为88.8%，安慰剂组为85.2%)。由于密切监测，疾病复发后接受治疗可能是为了早期转移性疾病。

作者评论说，尽管以前曾报道过辅助抗PD1或抗-PD-L1治疗(例如在黑色素tumor患者中)可改善DFS，但KEYNOTE-564研究也提供了此类治疗对OS有益的证据。由于不同CA症的免疫反应和tumor微环境不同，跨tumor比较非常复杂。在III期KEYNOTE-671研究中，可切除非小细胞肺CA患者接受新辅助彭博利珠单抗或安慰剂加顺铂化疗，随后接受彭博利珠单抗或安慰剂辅助治疗，显示早期围手术期彭博利珠单抗的生存获益。

他们的结论是，III期KEYNOTE-564研究显示，在肾切除术后伴或不伴转移灶切除术的ccRCC患者中，使用pembrolizumab辅助治疗可改善OS。这些结果进一步支持在这种疾病背景下，将辅助性pembrolizumab作为术后标准干预措施。

在一篇附带的社论文章中，美国纽约州纪念斯隆-凯特琳CA症中心的马丁·h·沃斯博士和罗伯特·j·莫泽博士强调，安慰剂组中56.6%的患者在48个月时仍然存活且无复发。pembrolizumab组的大多数患者能够完成全部12个月的治疗，没有出现严重的副作用。然而，KEYNOTE-564研究的选择标准如果实施，将导致明显的过度治疗，使大约二分之一的患者面临短期和长期免疫介导的不良事件的不当风险，包括治疗时间以外的罕见严重不良事件。

药物开发的新空间已经有效出现，需要对接受pembrolizumab辅助治疗后复发的患者进行专门研究，以指导转移tumor一线治疗的排序。在KEYNOTE-564研究中，pembrolizumab组有三分之一的患者出现疾病复发。一个重要的问题是，一旦患者复发，暴露于佐剂pembrolizumab是否会降低随后使用免疫疗法二联疫苗优化疗效的可能性。

需要描述高危患者的特征，并开发新的辅助策略以更积极地治疗微转移疾病。在KEYNOTE-564研究期间，对接受pembrolizumab治疗的复发患者进行生物标志物调查将非常重要，并可能为正在进行的辅助联合治疗试验的解释提供信息。