纳武利尤单抗在 dMMR/MSI-H 复发性子宫内膜CA或卵巢CA患者中实现高 ORR 和持久 PFS

在一项研究者发起的 II 期研究中，使用纳武利尤单抗治疗 dMMR/MSI-H 子宫内膜CA或卵巢CA达到了预先设定的临床疗效终点，可评估人群的客观缓解率 (ORR) 为 57%，64.7% 的患者在 24 周时保持无进展。无论 dMMR 机制或组织学亚型如何，在患者中都观察到对 nivolumab 的反应。患者受益于实质性的疾病控制，中位缓解持续时间 (DoR) 和总生存期 (OS) 尚未达到近 3 年的中位随访。没有发现新的安全信号，尽管观察到罕见的免疫介导的毒性，包括心肌炎和1型糖尿病。

然而，先前描述的免疫治疗反应生物标志物(如 TMB 或 PD-L1 表达)与客观反应或无进展生存期 (PFS) 无关。这些发现强调了由T细胞功能定义的预先存在的T细胞反应的标志物，这可能为dMMR妇科CA症中抗PD1治疗的患者选择提供策略，并为在更大的dMMRCA症患者队列中验证这些标志物提供基本原理。 2024年4月23日，美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)、美国纽约州纽约州西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)蒂施CA症研究所(Tisch Cancer Institute)的德米特里·扎马林(Dmitriy Zamarin)及其同事在《自然医学》(Nature Medicine)上发表了这一发现。

大约 30%-35% 的子宫内膜CA被归类为 MSI 或 dMMR。MSI 导致 DNA 重复序列中错配、插入和缺失的积累，因此突变负荷比微卫星稳定tumor大约 10 倍。虽然最常见于子宫内膜样或透明细胞组织学，但一部分卵巢CA也表现出 dMMR。然而，除了 dMMR 的存在外，对 PD1/PD-L1 抑制反应的预测因素仍然难以捉摸。

有人认为，dMMR 的病因与不同的生物学相关，并且可能预测子宫内膜CA对免疫治疗的反应，而 JAK1 和 B2M 突变与耐药性相关。一些tumor微环境特征，如 PD-L1 的表达和tumor中 CD8 阳性 T 细胞的存在，被证明可以预测某些CA症类型对 PD1/PD-L1 抑制剂的反应;然而，它们在 dMMR 妇科CA症中的预测价值尚不清楚。

其他CA症类型的新证据表明，T细胞功能状态(而不是绝对数量)可能是免疫检查点阻断反应的更强预测因子。具体来说，T 细胞功能障碍/衰竭标志物(如 PD1)的上调与tumor抗原反应性有关。转录因子 TOX 被确定为驱动tumor中 T 细胞功能障碍/耗竭的分子和表观遗传程序的主要调节因子。然而，这些参数如何预测 dMMR 妇科CA症患者对 PD1 抑制的反应尚不清楚。

在这项单臂II期研究中，MSKCC研究人员探索了纳武利尤单抗在35名dMMR/MSI-H晚期或复发性子宫内膜CA或卵巢CA患者中的活性和安全性，并确定了预测反应的基因组和tumor微环境参数，可能有助于指导未来试验的患者选择。共同主要终点包括24周时的ORR和PFS(PFS24)。次要终点包括OS、疾病控制率(DCR)、DoR和安全性。探索性终点包括反应的生物标志物和分子相关性。

ORR 为 58.8%(97.5% 置信区间 [CI] 40.7–100%)，PFS24 率为 64.7%(97.5% 单侧 CI 46.5–100%)，符合预先指定的终点。DCR为73.5%(95%CI 55.6-87.1%)。在中位随访 42.1 个月(范围为 8.9-59.8 个月)时，未达到中位 OS。一年OS率为79%(95%CI 60.9–89.4%)。

共有32例患者(91%)发生治疗相关不良事件(TRAE)，包括关节痛(29%)、疲劳(29%)、疼痛(29%)和瘙痒(29%);大多数是 1 级或 2 级。10 例患者 (29%) 报告为 3 级或 4 级 TRAE;没有发生 5 级事件。

探索性分析表明，功能失调(CD8阳性、PD1阳性)或终末功能失调(CD8阳性、PD1阳性、TOX阳性)T细胞的存在及其与PD-L1阳性细胞的相互作用与PFS24独立相关。PFS24 与 MEGF8 或 SETD1B 体细胞突变的存在相关。

作者得出结论，该研究早期达到了ORR和PFS24的共同主要终点，研究结果强调了与dMMRCA症中PD1阻断反应相关的几个遗传和tumor微环境参数，为在更大的队列中验证它们提供了理由。