纳武利尤单抗和瑞拉利单抗术前治疗可切除 NSCLC IB、II 和 IIIA 期患者术前治疗的可行性和安全性

随着所有随机患者达到主要研究终点，即在免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗开始后 43 天内进行手术，NEOpredict-Lung 证实了两个研究组接受两种术前剂量的纳武利尤单抗(抗 PD1)联合或不联合 relatlimab(抗 LAG3)抗体治疗的可行性。与其他关于非小细胞肺CA (NSCLC) 患者基于 ICI 的新辅助治疗的研究相比，在 95% 的患者中实现 R0 切除术具有优势，手术率大多在 80% 左右。

与参考纳武利尤单抗相比，术前纳武利尤单抗联合relatlimab的安全性在不良事件(AE)、治疗相关不良事件和免疫相关不良事件的总体频率和严重程度方面没有明显差异。德国埃森大学医院的Martin Schuler博士、比利时哈瑟尔特Jessa医院的Kristof Cuppens及其同事于2024年4月30日在《自然医学》上发表了研究结果，他们表示，有必要进一步探索PD1和LAG3在NSCLC中的双重靶向。

在 ICI 治疗的情况下，当tumour浸润淋巴细胞仍存在于其自发tumour环境中时，恢复抑制的免疫反应可能更有效。除了证明安全性和可行性外，在针对可切除 NSCLC 患者的 PD1、PD-L1、CTLA4 和不太确定的靶点的术前 ICI 治疗研究中观察到的临床和组织病理学反应谱与探索性生物标志物分析相关。

最近，人们探索了术前 PD1/PD-L1 抗体联合铂类化疗。尽管这种方法带来了令人印象深刻的组织病理学反应率和改善的无事件生存期，但联合化学免疫治疗可能会掩盖 ICI 成分在单个患者水平上的贡献。在术前化学免疫治疗的更大规模研究中，大约 20% 的患者未能进行治愈性手术。此外，可能单独接受ICI治疗的患者暴露于化疗的额外毒性。

基于不同且潜在的协同作用模式，联合靶向免疫检查点 LAG-3 和 PD1 是克服 NSCLC 免疫耐药性的合理选择。PD1 和 LAG-3 均由耗竭的 T 细胞表达。在临床前模型中，两个免疫检查点的双重阻断协同增强了 T 细胞功能和抗tumour活性。

NEOpredict-Lung 研究旨在探索术前 PD1 和 LAG-3 双重靶向治疗可切除 NSCLC IB、II 或 IIIA 期患者的可行性和安全性。次要终点包括病理和影像学反应的评估、生存终点和手术切除的质量。此外，该研究旨在利用新辅助治疗环境对与反应或耐药性相关的特定生物学进行探索性分析。患者被随机分配到纳武利尤单抗加 relatlimab 或纳武利尤单抗单药治疗组，后者可作为评估 PD1 和 LAG-3 双重靶向对可切除 NSCLC 的毒性、临床活性和生物学影响的参考。

在这项正在进行的开放标签 II 期研究中，60 名未选择生物标志物、未接受过治疗的可切除 NSCLC 患者被随机分配接受两种术前剂量的纳武利尤单抗联合或不联合 relatlimab。主要研究终点是43天内手术的可行性，所有患者均达到。95%的患者实现了根治性切除。纳武利尤单抗组分别为27%和10%，纳武利尤单抗联合relatlimab组分别为30%和27%，主要病理(定义为≤10%的活tumour细胞)和客观影像学反应。

在纳武利尤单抗组 100% 的患者和纳武利尤单抗联合 relatlimab 组 90% 的患者中，tumour和淋巴结在病理学上完全切除。中位随访时间为12个月，纳武利尤单抗组12个月时的无病生存率和总生存率分别为89%和93%，纳武利尤单抗联合relatlimab组分别为93%和100%。

两种治疗都是安全的，每个研究组分别有 10% 和 13% 的患者报告了 ≥3 级治疗中出现的 AE。探索性分析提供了对术前免疫治疗触发的生物过程的见解。

本研究确立了肺CA手术前PD1和LAG-3双靶点的可行性和安全性。基于这项研究和最近报道的另一项针对转移性 NSCLC 患者的临床和生物活性的早期信号，有必要进一步探索 NSCLC 中 PD1 和 LAG-3 的双重靶向。作者写道，组织病理学反应与抑制性免疫细胞亚群的tumour内表现呈负相关是他们研究的一个关键发现。NEOpredict-Lung的另一个关键观察结果是ICI诱导的免疫激活可以多快地塑造NSCLC的个体基因组景观。

总体而言，研究结果表明，在一组患者中，纳武利尤单抗联合或不联合relatlimab未能重振免疫反应，从而对克隆多样性tumour产生重大影响。在另一个亚组中，纳武利尤单抗联合或不联合relatlimab治疗4周足以完全根除肺CA，这排除了有意义的纵向基因组分析。在获得实质性但不完全组织病理学反应的第三亚组患者中，在术前 ICI 治疗期间施加的选择性压力下观察到明显耐药克隆的富集和敏感克隆的耗竭。后一种假设得到了一些案例的证实，在这些案例中，通过纵向基因组测序观察到生物学上合理的基因组抗性机制的出现，例如 MYC 和 KRAS的拷贝数增加，以及 IDH1 和 STK11 的致病变异。

研究管理和转化研究在埃森大学医学院、杰萨医院和安东尼·范·列文虎克医院进行。西德生物样本库埃森(West German Biobank Essen)因支持研究生物样本库和生物标志物分析而受到认可，埃森大学医学研究中心有限公司(University Medicine Essen Study Center GmbH)因支持申办者监督和项目管理而受到认可。百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)提供了研究药物和机构资助支持。西德埃森CA中心得到了德意志克雷布希尔夫的资助，并作为国家tumour疾病西部中心和德国CA联盟的合作伙伴站点获得联邦和州的资助。