接受 Trastuzumab Deruxtecan 治疗的 HER2 阳性或 HER2 低的胃CA和胃食管连接部CA患者的生物标志物分析

DESTINY-Gastric01是一项关键随机研究，研究了曲妥珠单抗与三线或后线化疗对HER2阳性胃CA或胃食管(GEJ)肿tumor患者的疗效。DESTINY-Gastric01研究的主要和探索性队列中的患者进行探索性生物标志物分析的目的是根据肿tumor或循环肿tumorDNA(ctDNA)中的相关生物标志物确定可能从曲妥珠单抗治疗中受益的患者。

ctDNA或组织样本中的基线HER2相关生物标志物与HER2阳性肿tumor患者的治疗反应有关，这些分析确定了耐药性的潜在驱动因素，根据日本名古屋大学医学院免疫学系、柏市国立CA症中心东医院的KoheiShitara博士及其同事的说法，他们于2024年5月14日在《自然医学》上发表了这一研究成果。

DESTINY-Gastric01是一项开放标签、多中心、随机、II期研究，纳入的患者为表达HER2的晚期胃CA或GEJCA患者，这些患者之前接受过两种或多种治疗(包括氟嘧啶、铂类药物和曲妥珠单抗)后病情出现进展。在DESTINY-Gastric01主要队列中，使用最新存档或新鲜活检肿tumor组织集中确认免疫组织化学(IHC)评分3+或IHC2+/原位杂交(ISH)阳性的HER2阳性胃CA患者中，曲妥珠单抗与医生选择的化疗相比，deruxtecan显着提高了客观缓解率(ORR)，并显着提高了总体生存率。这些发现支持了曲妥珠单抗deruxtecan的监管批准。

DESTINY-Gastric01的HER2低(IHC2+/ISH阴性 或IHC1+)探索性队列也表明了曲妥珠单抗德鲁替康的活性。曲妥珠单抗德鲁替康的活性在II期DESTINY-Gastric02研究中得到进一步证实;该研究招募了HER2阳性状态的患者，使用曲妥珠单抗治疗后获得的新鲜活检样本进行测量。曲妥珠单抗德鲁替康现在被推荐作为曲妥珠单抗治疗后的二线或三线治疗。此外，正在进行的III期DESTINY-Gastric04研究中正在研究曲妥珠单抗德鲁替康与二线紫杉醇加雷莫芦单抗的比较。

作者在背景中写道，空间和时间异质性可能使识别可能对曲妥珠单抗德鲁替康治疗有反应的胃CA或GEJCA患者变得具有挑战性。与HER2阳性乳腺CA相比，肿tumor内异质性在HER2阳性胃CA中是一种更常见的现象。此外，在用曲妥珠单抗或其他HER2靶向药物治疗后，16-32%的患者观察到HER2表达降低。ctDNA中的基因改变与针对特定CA蛋白的抗体药物偶联物的疗效之间的关系尚未得到彻底评估。

对DESTINY-Gastric01研究的主要和探索性队列患者进行探索性分析，以评估ctDNA和组织样本中HER2相关生物标志物的基线，并研究曲妥珠单抗deruxtecan的耐药机制。在HER2阳性胃CA患者的主要队列中，基线HER2相关生物标志物与ORR相关。主要队列的HER2阳性率和HER2 ( ERBB2 )血浆基因扩增之间的一致性为64%。

ctDNA中的其他关键驱动基因扩增，特别是MET、EGFR和FGFR2，与较低的ORR相关。在12名HER2功能获得性突变患者中，ORR为58.3%(12名患者中的7名)。无论IHC样本采集的时间如何，ORR都是一致的。

作者强调，这些生物标志物分析要么是探索性分析，要么是在没有外部验证和来自对照组的数据的情况下进行的小样本分析。需要在更大规模的研究中进行进一步的调查。本分析中确定的生物标志物正在其他研究中进行调查和验证，包括DESTINY-Gastric02、DESTINY-Gastric03、DESTINY-Gastric04和EPOC2203。

本研究由第一三共与阿斯利康合作赞助和设计。研究资金由第一三共和阿斯利康提供。部分研究结果此前已在ESMO世界胃肠道CA症大会(2021年6月30日至7月3日)上发表。