在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺病变患者中使用Ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂可使iDFS获益

在一项国际、随机、开放标签、III期NATALEE研究中，对大多数患者停止ribociclib治疗的侵入性无病生存期(iDFS)的方案特定最终分析显示，与之前的中期疗效分析一致，ribociclib联合非甾体类芳香酶抑制剂比单独使用非甾体类芳香酶抑制剂降低了iDFS事件的风险。无复发生存(RFS)和远处DFS的次要终点也有利于ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂，而总生存(OS)数据在本次分析时还不成熟。

大多数不良事件(AE)无症状，安全性与之前中期分析中观察到的一致。这项发现由美国德克萨斯州休斯顿MD安德森病变症中心乳腺病变内科的Gabriel N. Hortobagyi教授和他的同事发表在2024年10月21日的病变学年鉴.

在接受内分泌治疗作为标准护理的一部分的HR阳性、HER2阴性早期乳腺病变患者中进行的当代临床试验发现，高达13%的患者在开始内分泌治疗的3年内经历疾病复发。根据最初诊断时的疾病特征，多达一半的ER阳性乳腺病变患者在20年内经历转移事件。多种解剖学、病理学和基因组学特征影响复发风险，因此，在这组患者中需要加强辅助治疗。

CDK4/6抑制剂已成为HR阳性/HER2阴性乳腺病变患者的有效治疗干预措施，并已成为转移性疾病患者的标准治疗。目前，只有两项使用CDK4/6抑制剂的III期试验显示iDFS对HR阳性、HER2阴性的早期乳腺病变患者有积极疗效:monarchE评估abemaciclib加内分泌治疗，NATALEE评估ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂。

NATALEE研究旨在评估ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂在II期和III期HR阳性、HER2阴性早期乳腺病变患者群体中为期3年的疗效和耐受性，包括一组选择的无淋巴结受累的患者。为了提高耐受性，NATALEE评估了早期乳腺病变患者的ribociclib 400 mg的较低日剂量，与批准用于晚期乳腺病变的600 mg起始剂量相比。

NATALEE的第二次预先指定的中期疗效分析结果发现，与单独使用非甾体类芳香酶抑制剂相比，接受ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂的患者的iDFS事件减少了25%,具有统计学意义(风险比[HR] 0.75，95%可信区间[CI]0.62-0.91;p = 0.003)。在最新出版的手稿中病变学年鉴中，作者报告了NATALEE研究中iDFS方案规定的最终分析的疗效和安全性结果。

总共有2549名绝经前和绝经后的女性和男性以1:1的比例被随机分配到ribociclib(400mg/天，3周服用/1周停药，共36个月)加非甾体类芳香酶抑制剂(来曲唑2.5mg/天或阿那曲唑1mg/天，共60个月)组，2552名患者被随机分配到单用非甾体类芳香酶抑制剂组。男性和绝经前女性也接受戈舍瑞林(每28天一次，每次3.6毫克)。患者的解剖分期为IIA(无其他危险因素或N1)、IIB或III期疾病。主要终点是iDFS。次要疗效终点是RFS、远期DFS和OS。这一最终的iDFS分析是在大约500次事件后计划的。

在2023年7月21日的数据截止时，1996名患者(78.3%)停用了ribociclib1091名患者(42.8%)完成了3年的ribociclib治疗，528名患者(20.7%)正在接受ribociclib治疗。iDFS的中位随访时间为33.3个月。总的来说，与单独使用非甾体类芳香酶抑制剂相比，ribociclib联合非甾体类芳香酶抑制剂组分别发生了226和283例iDFS事件。

Ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂比单独的非甾体类芳香酶抑制剂显示出显著的iDFS益处(HR 0.749，95% CI 0.628-0.892;p = 0.0012)。3年的iDFS率分别为90.7% (95%可信区间为89.3%-91.8%)和87.6% (95%可信区间为86.1%-88.9%)。在预先指定的亚组中观察到一致的益处，包括分期(II/III)和淋巴结状态(阳性/阴性)。远缘DFS和RFS支持ribociclib加非甾体芳香酶抑制剂;操作系统数据不成熟。

没有观察到新的安全信号。自上次中期分析以来，最常观察到的不良事件的发生率保持稳定，任何特别关注的不良事件或临床相关不良事件的绝对增加不到1%。同样，由于AE导致的停药仅增加了0.8%，尽管在本次分析时超过四分之三的患者停用了ribociclib。

作者评论说，未来的分析是有计划的，并将继续阐明ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂对长期结果的持续益处，以及在感兴趣的特定亚组中的持续益处。在2024年ESMO大会上，研究人员展示了NATALEE研究的4年成果。在2024年4月29日的数据截止时，ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂组的所有2549名患者都停止了ribociclib治疗:1601名患者(62.8%)完成了3年的ribociclib治疗，509名患者(20.0%)由于AE而提前停止了ribociclib治疗。

中位iDFS随访时间为44.2个月。Ribociclib加非甾体类芳香酶抑制剂比单独的非甾体类芳香酶抑制剂显示出显著的iDFS益处(HR 0.71595%可信区间0.609-0.840;p < 0.0001)，3年时的iDFS率为90.8%对88.1%，4年时为88.5%对83.6%(绝对改善分别为2.7%和4.9%)。

这种iDFS获益在亚组中观察到，包括淋巴结状态(N0的绝对4年获益为5.1%，淋巴结阳性为5.0%)和分期(绝对4年获益为II期4.3%，III期5.9%)。与单独使用非甾体类芳香酶抑制剂相比，Ribociclib联合非甾体类芳香酶抑制剂具有远期DFS获益(HR 0.715，95% CI 0.604-0.847)。OS仍然不成熟，但倾向于支持ribociclib(HR 0.827;95%可信区间0.636-1.074)。安全性与之前的分析保持一致。

作者总结说，这些结果进一步支持在HR阳性、HER2阴性、有复发风险的早期乳腺病变患者的广泛人群中，将ribociclib添加到辅助非甾体类芳香酶抑制剂中。

该研究由诺华制药公司资助。Ribociclib是由诺华生物医学研究所与Astex制药公司合作发现的。