新辅助药物Nivolumab/relatilimab在局部晚期MMR缺陷型结肠病变患者中诱导高比例的病理反应

nivolumab/relatilimab的短期新辅助方案对局部晚期错配修复(MMR)缺陷型结肠病变患者非常有效，其病理缓解率为97%，病理完全缓解(pCR)率为68%。

NICHE-3是第一项报告新辅助PD1加LAG3抑制结肠直肠病变患者疗效的研究，荷兰阿姆斯特丹荷兰病变症研究所的Myriam Chalabi博士及其同事在2024年ESMO大会上展示了这一发现，并于2024年9月15日在《自然医学》.

作者在背景中写道，在大约15%的非转移性结肠病变中发现MMR缺乏，其特征是DNA错配修复系统缺陷，导致高突变和高免疫原性病变。尽管MMR缺陷型结肠病变患者从化疗中获益有限，但这些病变对新辅助抗PD1加抗CTLA4治疗反应异常良好，病理反应率高。

来自NICHE-2研究的最新数据显示，在111例患者中，局部晚期MMR缺乏的结肠病变患者接受新辅助药物nivolumab/ipilimumab治疗，病理反应率为98%,其中pCR率为68%,中位随访26个月无复发。

几个较小的研究提供了进一步的证据，支持MMR缺陷型结直肠病变患者的新辅助免疫检查点阻断，如高病理和临床完全缓解率所示。相反，FOxTROT研究显示，在新辅助化疗后，MMR缺陷病变的病理反应率仅为7%。

在黑色素瘤中，nivolumab/relatimalb在晚期和早期疾病中均有疗效，此外，与其他联合方案相比，其毒性表现良好。在MMR缺乏的结肠病变中，先前的研究显示LAG3在病变浸润淋巴细胞中高表达。基于这些数据，NICHE-3研究者假设MMR缺乏的局部晚期可切除结肠病变患者中新辅助nivolumab/relatilimab具有较高的疗效和潜在改善的安全性。

在NICHE-3研究中，患者在第1天和第29天接受两个周期的nivolumab 480 mg加relatimalab 480mg的短期方案治疗，随后在登记的8周内进行手术。主要终点是病理反应;它被定义为≤50%残留存活病变(RVT)。如果在59名患者中至少有47名观察到病理反应，则认为研究成功。

次要终点包括安全性、主要病理反应(MPR≤10% RVT)和pCR (0% RVT)以及无病生存期(DFS)和总生存期。文章中未报告的其他计划次要终点是循环病变DNA (ctDNA)、转录组学和基因组学分析，以及放射照相和代谢反应评估。

59例患者中有57例观察到病理反应(97%;95%可信区间[CI]88–100%)，符合研究主要终点。答复包括54份(92%;95%可信区间81–97%)MPRs和40(68%;95%可信区间54–79%)PCR。中位随访时间为8个月(2-19个月)，1例患者出现疾病复发。

尽管在病变各阶段均观察到pCR，但cT4病变和/或基线CEA水平较高的患者的pCR率数值较低，表明病变负荷和病理反应之间可能存在联系。虽然是推测性的，但观察到的MPR的高比率也暗示了可能的动态效应，并且更长的手术时间可能导致更晚期病变中更高的pCR率。

该治疗具有可接受的安全性，全级和3-4级免疫相关不良事件(irAEs)分别发生在80%和10%的患者中。最常见的不良反应是输液相关反应(29%)、甲状腺功能障碍(22%)和疲劳(20%)。与NICHE-2中的nivolumab/ipilimumab方案以及以前的nivolumab/relatilimab研究相比，当前研究中的irAEs特征表明甲状腺功能障碍、肾上腺功能不全和结肠炎的发生率较高。这可能至少部分与之前使用80 mg或160 mg的研究相比，使用480 mg的relatlimab的剂量更高有关。

利基平台内的未来队列目前正在进行中，将包括nivolumab/relatlimab的替代治疗方案，目的是减少irAEs，同时保持类似的疗效。这些研究得出的数据将为一项大型国际研究的设计提供信息，该研究旨在对患有局部晚期MMR缺陷型结肠病变的患者进行nivolumab/relatlimab测试。

作者总结说，NICHE-3的发现增加了支持MMR缺乏的结肠病变的新辅助免疫检查点阻断的令人信服的证据，对单一和双重免疫治疗方案的反应都大大超过了新辅助化疗后观察到的病理反应。

他们评论说，目前，新辅助治疗后的病理反应还不是结肠病变的公认替代终点，不像其他病变类型的情况，如三阴性乳腺病变。NICHE-2是第一个在MMR缺乏的结肠病变中进行的研究，提供了对新辅助免疫疗法的病理反应和广泛接受的3年DFS终点的相关数据。

在2024年ESMO大会上，Chalabi博士和他的同事在NICHE-2研究中显示，在手术前接受一剂ipilimumab和两剂nivolumab治疗的MMR缺陷型结肠病变患者中，3年无瘤生存率为100%。所有患者在最小残留疾病时间点的阴性ctDNA也支持存活数据，而治疗中的ctDNA动态为MMR缺陷结肠病变患者的器官保留的未来试验提供了额外的监测工具。

NICHE-3和NICHE-2研究由百时美施贵宝公司资助，荷兰病变症研究所赞助。