不管ESR1突变状态如何，Imlunestrant联合Abemaciclib均可改善ESR1突变ER阳性、HER2阴性ABC患者的PFS

在ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺病变(ABC)患者中，在芳香酶抑制剂(AI)治疗期间或之后，使用或不使用CDK4/6抑制剂，imlunestrant与标准治疗的比较以及imlunestrant–abemaciclib与imlunestrant的比较的III期EMBER-3研究的主要无进展生存期(PFS)结果表明，imlunestrant显著改善了以下患者的PFSESR1突变和imlunestrant-abemaciclib比imlunestrant改善了所有患者的PFS。

根据美国纽约州纪念斯隆-凯特琳病变症中心的Komal L. Jhaveri博士及其同事在圣安东尼奥乳腺病变研讨会上提出的研究结果，Imlunestrant作为单一疗法或与abemaciclib联合使用时，主要表现出轻度副作用，并在er阳性、HER2阴性ABC患者的内分泌治疗进展后提供了一种口服靶向治疗选择新英格兰医学杂志2024年12月11日。

作者在背景中写道，通过不同机制的持续ER靶向，内分泌治疗的增强已经逐渐改善了结果。这些机制包括直接拮抗雌激素受体的选择性雌激素受体调节剂和选择性雌激素受体降解剂，以及阻断雌激素产生的芳香化酶抑制剂ESR1突变。新的口服选择性雌激素受体降解剂可能有效地针对ESR1突变。CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的重要补充，通常与AIs联合作为ER阳性、HER2阴性ABC的一线治疗。

氟维司群是唯一一种选择性雌激素受体降解药，已被广泛批准作为单一疗法和联合疗法的一部分，其中大多数与PI3K、AKT和mTOR或CDK4/6抑制剂联合使用。尽管氟维司群被广泛使用，但它也有很多缺点。较差的口服生物利用度需要肌肉注射，这限制了其剂量，从而限制了其剂量依赖性疗效。此外，对于患者来说，注射可能是痛苦和繁重的，主要需要在办公室内给药，并且口服选择可能是优选的。氟维司群对下列患者的疗效也有限ESR1突变。

鉴于这些限制，已经开发了新的口服选择性雌激素受体降解剂，其目标是通过易于给药的方式改善疗效和患者体验。Imlunestrant是下一代脑渗透口服选择性雌激素受体降解剂和纯雌激素受体拮抗剂，可持续抑制雌激素受体，即使在ESR1变异乳腺病变。在I期EMBER研究中，imlunestrant作为单药治疗和与abemaciclib联合治疗，在ER阳性、HER2阴性的ABC患者中主要表现出低级别副作用、良好的药代动力学和令人鼓舞的抗病变活性。

在III期开放性EMBER-3研究中，研究人员招募了ER阳性、HER2阴性的ABC患者，这些患者在AI治疗期间或之后复发或进展。患者以1:1:1的比例被分配接受imlunestrant、标准内分泌单一疗法或imlunestrant-abemaciclib。主要终点是研究者评估的使用免疫抑制剂的PFS与标准治疗的PFSESR1与同时接受随机分组的所有患者中的imlunestrant相比，所有患者中的突变以及imlunestrant-abemaciclib。

总的来说，874名患者接受了随机分组，其中331名分配到imlunestrant组，330名分配到标准治疗组，213名分配到imlunestrant-abemaciclib组。在256名患有ESR1突变，imlunestrant组的中位PFS为5.5个月，标准治疗组为3.8个月。在19.4个月时，imlunestrant组的估计限制平均生存期为7.9个月(95%可信区间[CI] 6.8至9.1)，标准治疗组为5.4个月(95% CI 4.6至6.2)(差异2.6个月，95% CI 1.2至3.9;p < 0.001)。

在整个人群中，使用imlunestrant的中位PFS为5.6个月，使用标准治疗的中位PFS为5.5个月(进展或死亡的风险比[HR]为0.87，95% CI为0.72至1.04;p = 0.12)。在426名接受imlunestrant-abemaciclib和imlunestrant比较的患者中，中位PFS分别为9.4个月和5.5个月(HR 0.57，95% CI 0.44至0.73;p < 0.001)。

Imlunestrant表现出良好的安全性，一般不良事件(主要是疲劳、腹泻和恶心)的发生率相对较低，减少剂量和停药的患者比例较低。初步分析表明，与其他新的选择性雌激素受体降解剂相比，胰岛素治疗可降低心动过缓、血脂异常和光感的风险。

imlunestrant–abemaciclib具有可预测的安全性，这与先前的氟维司群–abemaciclib研究相似。imlunestrant–abemaciclib的停药率(6.3%)也优于现有的联合方案。3级或更高级别不良事件的发生率，imlunestrant组为17.1%，标准治疗组为20.7%，imlunestrant-abemaciclib组为48.6%。

作者评论说，EMBER-3研究缺乏imlunestrant-abemaciclib与fulvestrant-abemaciclib的直接比较，并且与EMERALD和postMONARCH试验不同，它不需要预先用CDK4/6抑制剂治疗。然而，EMBER-3研究中imlunestrant–abemaciclib组的大多数患者(65%)以前接受过CDK4/6抑制剂，imlunestrant–abemaciclib对这些患者的进展或死亡HR为0.51的治疗效果与总体人群一致，中位PFS为9.1个月。此外，imlunestrant–abemaciclib对有或无患者的治疗效果相似ESR1或者PI3K途径突变。

这些结果在临床相关亚组中的一致性令人放心，因为大多数符合二线治疗条件的患者以前都接受过CDK4/6抑制剂，并且许多可用的二线治疗需要选择生物标志物。在可以有效靶向和克服其他(非)的联合治疗的情况下ESR1)耐药机制，口服选择性er降解剂结合CDK4/6抑制可能更完全地抑制ER信号传导级联，这将在患有以下疾病的患者群体中提高疗效ESR1根据作者的说法，在这种情况下，突变和没有这种突变的患者可能比氟维司群有更多的协同作用。

这项研究得到了礼来公司的支持。