突破性组合疗法在欧盟获批：Keytruda与Padcev联用大幅延长晚期尿路上皮*患者生存期

近日，默沙东(MSD)宣布其PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)与Seagen和安斯泰来(Astellas)合作开发的抗体偶联药物Padcev(enfortumab vedotin)的组合疗法获得欧盟委员会(EC)批准，用于治疗不可切除或转移性尿路上皮病变(la/mUC)成人患者。这一批准决定标志着一种全新的一线治疗方案在欧洲的正式落地，无论患者是否符合铂类化疗条件，该组合疗法都被推荐为首选治疗方案。

KEYNOTE-A39试验的卓越表现

欧盟此次批准的依据是KEYNOTE-A39(也称为EV-302)临床3期试验的中期分析结果。该研究中，与传统的铂类化疗(吉西他滨加顺铂或卡铂)相比，Keytruda与Padcev组合疗法在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面均表现出显著的临床优势。

在中位随访17.3个月(范围：0.3-37.2个月)时，接受Keytruda与Padcev联合治疗的患者中，30%(133/442人)已死亡，而铂类化疗组的死亡率为51%(226/444人)。联合疗法组患者的中位OS为31.5个月(95% CI：25.4-未估计)，相比之下，铂类化疗组的中位OS仅为16.1个月(95% CI：13.9-18.3)，这意味着联合疗法将患者的死亡风险降低了53%(HR=0.47，95% CI：0.38-0.58;p<0.00001)。

在无进展生存期(PFS)方面，联合疗法组中有50%(223/442人)的患者发生疾病进展或死亡，而铂类化疗组这一比例为69%(307/444人)。接受Keytruda与Padcev组合治疗的患者中位PFS为12.5个月(95% CI：10.4-16.6)，而铂类化疗组为6.3个月(95% CI：6.2-6.5)，联合疗法将疾病进展或死亡风险降低了55%(HR=0.45，95% CI：0.38-0.54;p<0.00001)。

组合疗法的作用机制

Keytruda作为一种PD-1单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，激活T淋巴细胞的抗病变效应。Padcev是一种靶向Nectin-4蛋白的抗体偶联药物，Nectin-4在膀胱病变中高度表达。临床前研究显示，Padcev通过与Nectin-4结合，将抗病变药物MMAE内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖并进入程序性死亡。

进一步的临床开发计划

默沙东正与辉瑞和安斯泰来合作，持续推进该组合疗法在尿路上皮病变治疗中的应用，包括正在进行的两项针对肌层浸润性膀胱病变的3期临床试验(KEYNOTE-B15和KEYNOTE-905)。

这次欧盟的批准是对这一组合疗法潜力的强有力确认，预计将为更多尿路上皮病变患者带来生存希望。