新辅助Nivolumab联合Ipilimumab治疗可使大部分局部晚期dMMR结肠CA患者获得病理缓解

NICHE-2是一项大型II期研究，涉及局部晚期错配修复缺陷（dMMR）结肠CA患者，对完整的tumor床和淋巴结进行了可预见的病理评估。新辅助PD1加CTLA4阻断治疗具有可接受的安全性，仅治疗4周后，98%的患者出现病理反应，其中95%的患者出现主要病理反应（MPR），68%的患者出现完全病理反应（pCR）。

荷兰阿姆斯特丹荷兰CA研究所胃肠道tumor科的Myriam Chalabi博士及其同事于2024年6月5日在《新英格兰医学杂志》上发表了这一研究结果，他们表示，研究结果可能为放射评估的高风险疾病患者提供免疫疗法提供了充分的理由，特别是如果该研究的3年无病生存数据呈阳性。

免疫检查点阻断在dMMR转移性结直肠CA患者中非常有效，显著提高了无进展生存率。最近的数据强烈支持在非转移性dMMRtumor中使用新辅助免疫疗法，在高比例的患者中观察到临床和病理反应。

在10-15%的非转移性结肠CA患者中可以发现dMMRtumor。在这些患者中，化疗的疗效是有限的。尽管进行了辅助化疗，但T4期、已扩散到淋巴结或两者兼有的dMMRtumor患者的疾病复发率很高，需要改进全身治疗。新辅助免疫疗法的使用已经显示出有希望的结果，但这种方法的研究数据有限。

NICHE研究评估了一小部分dMMR结肠CACA患者的新辅助免疫疗法。根据该研究的数据，荷兰研究人员假设，单剂量的CTLA4抑制剂ipilimumab和两剂量的PD1抑制剂nivolumab在更大的局部晚期dMMR结肠CACA患者队列中是安全和有益的。为了验证这一假设，他们启动了NICHE-2 II期研究，以评估新辅助nivolumab联合ipilimumab治疗局部晚期dMMR结肠CACA患者的用药安全和治疗效果。

这项研究是在局部晚期、先前未经治疗的dMMR结肠CACA患者中进行的。两个主要终点是安全性，定义为及时手术（即由于治疗相关毒性事件导致计划手术延迟≤2周）和3年无病生存期。次要终点包括病理反应和基因组分析结果。

在115名入选患者中，113名（98%；97.5%置信区间[CI]93至100）及时接受了手术；2例患者手术延迟2周以上。5名患者（4%）发生了3级或4级免疫相关不良事件，没有一名患者因不良事件而停止治疗。

在纳入疗效分析的111名患者中，109名（98%；95%CI 94至100）患者出现病理反应，其中105名（95%）患者的MPR定义为≤10%的残余活tumor，75名（68%）患者的pCR定义为0%的残余活瘤。中位随访时间为26个月（范围为9至65个月），没有患者出现疾病复发。

美国纽约州纪念斯隆-凯特琳CA中心实体瘤tumor科的Andrea Cercek博士在一篇附带的社论中写道，尽管看到如此显著的反应令人兴奋，但这些结果本身并不支持采用这种方法作为早期dMMR结肠CACA患者的护理标准。在大多数II期dMMR结肠CA中，单独手术切除是可以治愈的。

dMMR结肠CACA的分期尤其具有挑战性，微卫星不稳定的tumor通常与免疫浸润导致的假阳性淋巴结肿大有关。尽管本研究中由于免疫检查点阻断导致的3级或4级不良事件的发生率为4%，但11%的患者出现了导致治疗的长期内分泌功能障碍。

在淋巴结阳性疾病中，与单独手术或辅助免疫检查点阻断相比，一项新辅助免疫检查点通过手术的随机研究将解决风险与收益的问题。该社论称，目前有两种试验选择，一种是进行器官保存，另一种是更好地确定哪些患者从新辅助免疫检查点阻断和手术中受益。