使用 mFOLFIRINOX 进行新辅助化疗后进行放化疗可提高局部晚期直肠病变患者的生存率

先前报道的一项多中心、随机、开放标签、III 期 UNICANCER-PRODIGE 23 研究的结果表明，与标准护理相比，局部晚期直肠腺*患者接受总新辅助治疗可提高无病生存期 （DFS） 和无转移生存期 （MFS）。在这项研究的长期随访分析中，使用 mFOLFIRINOX 进行新辅助化疗，然后进行放化疗可改善总生存期 （OS），并证实了 DFS 和 MFS 的长期益处。

2024 年 7 月 7 日，法国 Vandoeuvre-lès-Nancy 洛林医学研究所病变内科的 Thierry Conroy 教授及其同事在《病变学年鉴》上发表了研究结果，他们表示，使用 mFOLFIRINOX 的新辅助化疗现在应被视为直肠病变患者的最佳护理选择之一。

作者在背景中写道，在欧洲，局部晚期直肠病变的治疗标准包括多学科方法，术前放化疗，然后是手术和辅助化疗，从而实现出色的局部疾病控制;然而，转移率仍然很高。

为了克服远处复发，包括化疗和手术前作为新辅助治疗的放化疗疗程在内的总新辅助治疗已在 II 期和 III 期研究中进行了测试。这种方法已证明其优点包括微转移瘤的早期治疗、更高的病理完全缓解率和更长的 DFS，同时促进切除，并改善化疗耐受性、化疗依从性和器官保存。

在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中，接受新辅助治疗 mFOLFIRINOX 治疗的患者的疾病复发相对风险为 0.69（95% 置信区间 [CI] 0.49-0.97;p = 0.034），用于 3 年 DFS。该研究还表明，接受新辅助 mFOLFIRINOX 治疗的患者 MFS 有显着改善。

此外，对辅助化疗的依从性也有所提高。新辅助化疗期间 >3 级不良事件发生率为 46%，但与标准治疗相比，新辅助化疗组 >3 级不良事件发生率显着下降。此外，新辅助化疗改善了与大多数功能评分短暂降低相关的病变相关症状。

UNICANCER-PRODIGE 23研究的主要终点是DFS。关键次要终点包括OS、MFS以及局部和转移性复发率。在第一次分析时，OS数据还不成熟。在发表在《病变学年鉴》上的最新文章中，研究小组报告了UNICANCER-PRODIGE 23研究的长期随访分析，包括OS结果。

这项多中心、随机、开放标签的 III 期研究研究了 mFOLFIRINOX 新辅助化疗（6 个周期）后放化疗、手术和辅助化疗（6 个周期）与放化疗、手术和辅助化疗（12 个周期）在局部晚期直肠腺*患者中腹膜反射 MRI 和 cT3/T4 分期。

中位随访时间为82.2个月，新辅助化疗组和标准治疗组的7年DFS分别为67.6%（95%CI 60.7%-73.9%）和62.5%（95%CI 55.6%-68.6%），限制平均生存时间（RMST）差异为5.73个月（95%CI 0.05-11.41;p=0.048）。

新辅助化疗组的7年MFS为79.2%（95%CI 73.0%-84.4%），标准治疗组为72.3%（95%CI 65.8%-77.8%），RMST差异为6.1个月（95%CI 0.93-11.37;p=0.021）。新辅助化疗组的7年OS为81.9%（95%CI 75.8%-86.6%），标准治疗组为76.1%（95%CI 69.7-81.2），RMST差异为4.37个月（95%CI 0.35-8.38;p=0.033）。

自上次分析以来，安全性状况保持不变。UNICANCER-PRODIGE 23 在 3 个月的诱导化疗中使用 mFOLFIRINOX 显示出可接受的 3-4 级不良事件发生率，包括中性粒细胞减少和腹泻、术后死亡率降低、神经毒性降低以及对辅助化疗的良好依从性。

此外，该研究表明，尽管身体机能、角色功能较低和疲劳较多，但新辅助治疗组患者的生活质量 （QoL） 有所改善，包括臀痛、便血和粘液、肠胃胀气、胎儿失禁、大便频率、尴尬、直肠和焦虑症状在化疗期间有所改善。

值得注意的是，两组患者均有 86% 接受了括约肌保留手术，85.5% 的患者在 7 年内无造口。在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中，未对低位直肠前路切除综合征进行评估;然而，受该综合征影响的参数（较低的整体生活质量、较低的情绪和社会功能以及较高的腹泻和胎儿失禁发生率）在参加研究的患者中没有受到影响。

作者评论说，最近两项研究局部晚期直肠病变全新辅助治疗的临床试验，RAPIDO和UNICANCER-PRODIGE 23，表明与标准护理相比，减少转移的发生有显着的好处。与 UNICANCER-PRODIGE 23 研究结果类似，在 RAPIDO 研究中，与标准护理组相比，新辅助治疗组的 5 年远处转移率降低。然而，在RAPIDO研究中，新辅助治疗组转移发生的减少与OS增加无关。

此外，在 RAPIDO 研究中，新辅助治疗组 5 年局部区域复发率显着增加。在UNICANCER-PRODIGE 23研究中，局部复发的患者比例没有任何增加，并且DFS的益处随着时间的推移是恒定的。与标准治疗组相比，新辅助治疗组观察到的事件较少，包括首次发生的转移和死亡事件，这加强了诱导化疗在局部晚期直肠病变患者治疗中的定位。

在RAPIDO研究中，远处转移瘤的减少并未转化为OS的改善，部分原因是ATRESS现象，与对照组相比，总新辅助组在远处转移开始后的生存期明显缩短。在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中未观察到这种现象，新辅助治疗组远处复发后的中位生存期为 36.5 个月，而标准护理组为 35.7 个月。

在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中，DFS 的方案定义包括所有第二种病变。在最近对直肠病变的一些研究中，情况并非如此。在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中，性别是影响生存的独立预后因素，男性的预后比女性差。人口系列研究和一项荟萃分析表明，在大多数国家，女性直肠病变死亡率低于男性。有人推测，这些结果差异可能与侧向间隙的程度有关，因为在更窄和更深的男性骨盆中，更难以实现宽的外侧边缘。

在 UNICANCER-PRODIGE 23 研究中，男性预后较差可能与共存的合并症有关。所有五例术后死亡均发生在男性中，主要是由于心血管危险因素，如标准护理组中的两例与治疗相关的心脏死亡。在导致死亡的七种继发性病变中，有六种发生在男性身上，与烟草使用有关。这强调了在开始化疗和手术程序之前识别心血管危险因素和促进戒烟的重要性。

使用 mFOLFIRINOX 进行全新辅助治疗的未来发展包括降级策略，以进一步验证局部晚期直肠病变术前放化疗或器官保留方法的省略。

这项研究由法国卫生部、国家病变研究所和法国国家抗*联盟资助。