基于 ICI 的前期治疗策略在 pMMR mCRC 中疗效的初步证据以及转化分析的支持结果

AtezoTRIBE 研究在中位随访约 4 年时的总生存期 （OS） 和根据病变免疫相关生物标志物的更新结果，无论是在意向治疗 （ITT） 人群中还是在熟练错配修复 （pMMR） 病变患者队列中，都表明一线 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善转移性结直肠病变 （mCRC） 患者的 OS;在 pMMR 组中，具有 Immunoscore 免疫检查点 （IC） 高和/或病变突变负荷 （TMB） 高病变的患者被确定为进一步开发这种治疗的兴趣亚组。

根据一项前瞻性、开放标签、研究者驱动的随机 II 期 AtezoTRIBE 研究的最新结果，将进行一项 III 期研究，以进一步研究在前期 FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗中加入阿替利珠单抗在 pMMR 和 Immunoscore IC 高 mCRC 患者中的价值。2024 年 6 月 12 日，意大利比萨比萨大学比萨大学病变内科 2 和转化研究与医学与外科新技术部的 Chiara Cremolini 博士及其同事在 JCO 上发表了 AtezoTRIBE 的最新结果。

作者写道，尽管免疫疗法改善了MMR mCRC缺陷患者的预后（约5%），但使这种治疗选择在pMMR病变中也有效的尝试报告的失败多于成功，并且没有随机研究证明第一代免疫检查点抑制剂（ICI）单独或与其他药物联合使用有益。

AtezoTRIBE团队在转移性结直肠病变患者中显示，与FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗相比，一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗的无进展生存期（PFS）明显更长。该研究的主要终点是在ITT人群中分析的PFS。次要终点包括OS、第二PFS（定义为疾病进展或任何原因死亡的第一和第二证据之间的时间）、安全性和客观缓解率（ORR）。PFS、第二次 PFS 和 ORR 基于 RECIST v1.1 标准，基于研究者报告的测量值。

进行探索性事后分析，以研究 MMR、TMB 和 Immunoscore IC 状态的潜在预测影响。通过 FoundationOne CDx 测定评估的 TMB 被定义为低或高，如果检测到每 Mb 有 <10 或 ≥10 个突变。对于 Immunoscore IC 测试，对单个病变组织切片进行 PD-L1 和 CD8 染色，并以高分辨率扫描。通过数字病理学量化病变核心中 PD-L1 细胞和 CD8 T 细胞的密度、邻近性和聚集性。

计算风险评分时结合了定量和空间变量，并分为两类。CD8 和 PD-L1 细胞密度高且邻近度高的低风险组被定义为 Immunoscore IC 高，而 CD8 和 PD-L1 细胞密度低且邻近度高的高风险组被定义为 Immunoscore IC 低。

在 AtezoTRIBE 研究中，患有不可切除和既往未经治疗的 mCRC 患者，年龄 18-75 岁，如果年龄在 70 岁及以下，ECOG 体能状态为 0-2，如果年龄在 71-75 岁，则符合条件。根据中心、ECOG 体能状态、原发病变位置和既往辅助治疗对患者进行分层，并随机分配 （1：2） 至 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗（73 名患者）或 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗（145 名患者）。在疾病进展的第一个证据中，根据随机分配，建议重新引入预先接受的相同方案。

中位随访时间为45.2个月（IQR，42.6-49.2）。在ITT人群中，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组和阿替利珠单抗组和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的中位OS分别为33.0个月和27.2个月（风险比[HR]为0.78,80%置信区间[CI]为0.61至0.98;p=0.084）。观察到Immunoscore IC与治疗组之间存在交互作用（pint0.089），在Immunoscore IC-high组中，atezolizumab的获益更高。

在202例患者的pMMR队列中，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗组以及FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的中位OS分别为30.8个月和29.2个月（HR 0.80,80%CI 0.63-1.02;p=0.117）。报道了治疗组与TMB和Immunoscore IC之间的相互作用（pint分别为 0.043 和 0.092），患有 TMB 高和 Immunoscore IC 高病变的患者从加用阿替利珠单抗中获得的获益更高。

作者得出的结论是，在大约4年的延长随访中，在一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的基础上加用阿替利珠单抗可显著延长转移性结直肠病变患者的PFS和OS，在反应率和安全性上没有差异。亚组分析强调了 Immunoscore IC 在 ITT 群体和 pMMR 亚组中作为潜在益处预测因子的作用，根据 TMB 的说法，在 pMMR 亚组中也报告了显着的相互作用。

然而，这些发现是基于计划外的事后亚组分析，应被视为假设生成。尽管如此，Immunoscore IC 提供了免疫结构空间分布的综合描述，其预测 ICI 获益的能力最近在非小细胞肺病变中也得到了证明。

该研究结果此前曾在ESMO 2021年年会（2021年9月18日;法国巴黎）和 2023 年 ASCO 年会（2023 年 6 月 4 日;美国伊利诺伊州芝加哥）。

该研究得到了 GONO 基金会、ARCO 基金会、F. Hoffmann-La Roche 和 Roche， Bando Ricerca Salute Toscana 2018 的支持。