FOLFIRI联合Durvalumab联合或不联合Tremelimumab作为晚期胃/GEJas-ca患者二线治疗的有效性和安全性

一项随机、多中心、非对照、II期PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST研究显示，二线FOLFIRI联合免疫检查点抑制剂(ICIs)具有可接受的安全性，并在约20%的晚期胃/胃食管交界(GEJ)患者亚组中提供显著的抗tumor 活性，即使未达到4个月无进展生存期(PFS)的主要终点。

然而，当研究人员设计这项研究时，他们不知道长期疾病控制将是评估ICI疗效的更相关的终点。法国普瓦捷大学医院胃肠病学和肝病学系的David Tougeron博士和他的同事在2024年4月4日的JAMA。

作者在背景中写道，III期CheckMate-649表明，在PD-L1综合阳性评分(CPS)为5或更高的tumor患者中，就总生存期(OS)和PFS而言，nivolumab加化疗优于单独化疗。KEYNOTE-859还报告了在PD-L1 CPS为1或更高的tumor 中使用pembrolizumab加化疗的阳性结果。

二线化疗(多西他赛、紫杉醇、伊立替康或FOLFIRI)与单独的最佳支持治疗相比，增加了OS。目前，最广泛使用的胃/GEJas-ca二线治疗是紫杉醇加ramucirumab。FOLFIRI方案也是二线治疗的一种选择，特别是在围手术期FLOT化疗后早期复发的情况下以及在不能报销ramucirumab的国家。

最近发表的一项IB/II期研究表明，在晚期胃/GEJas-ca患者中，单独使用durvalumab或tremelimumab或联合使用durvalumab和tremelimumab组的6个月PFS为20.0%，12个月OS为38.8%，疗效显著。PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST随机II期研究旨在评估FOLFIRI联合durvalumab(联合或不联合tremelimumab)作为晚期胃/GEJas-ca患者二线治疗的疗效和安全性。

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST从2020年8月27日至2021年6月4日在法国的37个中心进行，包括晚期胃/GEJas-ca患者，他们在以铂为基础的一线化疗后出现疾病进展。患者随机接受FOLFIRI加durvalumab (FD组)或FOLFIRI加durvalumab和tremelimumab (FDT组)。疗效分析使用了2023年1月9日的临床截止日期。根据研究人员评估的RECIST v1.1标准，主要终点是4个月时的PFS。

总共96名患者被随机分组，每组48名。平均年龄为59.7岁，28名患者(30.4%)为女性，49名患者(53.3%)患有GEJtumor 。FD组和FDT组的4个月PFS率分别为44.7% (90%可信区间[CI] 32.3-57.7)和55.6% (90% CI 42.3-68.3)。未达到主要终点。FD组和FDT组的中位PFS分别为3.8个月和5.4个月。

FD组和FDT组的客观缓解率分别为34.7%和37.7%，中位OS分别为13.2个月和9.5个月。超过1年的疾病控制在FD组为14.9%，在FDT组为24.4%。

在每组的22名患者(47.8%)中观察到3至4级治疗相关不良事件(TRAEs);FD组的4名患者(8.7%)和FDT组的3名患者(6.5%)最终因TRAEs而停止治疗。每组中有一名患者(2.2%)因免疫相关不良事件(irAEs)而最终停用了杜伐单抗。FDT组的2名患者(4.3%)因irAEs最终停止使用tremelimumab。

生活质量恶化的中位时间(定义为EORTC QLQC30评分下降10分以上)在FD组为7.4个月(95% CI 4.2-12.0)，在FDT组为8.3个月(95% CI 4.7-14.8)。

在18个tumor (34.0%)中观察到PD-L1 CPS为5或更高，在13个tumor (24.5%)中观察到PD-L1tumor 比例评分(TPS)为1%或更高。PD-L1 CPS的中位PFS相似(PD-L1 CPS ≥5的为3.6个月，PD-L1 CPS <5的为5.4个月)，而PD-L1 TPS的中位PFS相似(PD-L1 TPS ≥1%的为6.0个月，PD-L1 TPS <1%的为3.8个月)。

作者写道，这种方案值得在一项随机III期研究中进行评估，该研究比较了FOLFIRI联合ICIs与FOLFIRI单独在一个选定的具有良好生物标志物的患者亚组中的作用。这种联合用药应该在二线治疗中进行评估，不仅是在一线治疗中单独使用以奥沙利铂为基础的化疗或联合ICIs后，而且在围手术期FLOT联合用药中出现早期复发或进展的情况下也应该进行评估。

在一篇附带的社论文章中，美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber研究所医学tumor 学部门的Thierry Alcindor博士写道，在该PRODIGE研究中没有发现任何推定的长期受益生物标志物的情况下，进行III期研究的计划似乎不够合理。此外，越来越多的患者在病程早期接受ICI联合化疗。ICI联合化疗也正在围手术期进行研究，结果令人鼓舞。

这项研究提出的问题可能会变得不太相关，尽管研究人员可能会研究维持ICI的潜在优势，同时改变一线治疗后进展的化疗主干。人们也可以质疑在二线环境中使用双重ICI联合化疗的总体可行性，因为在这类患者群体中，在表现状态和器官功能方面存在共同的局限性。

如果重新进行，该研究可能包含第三组，单独使用FOLFIRI或FOLFIRI联合ramucirumab，这似乎与紫杉醇加ramucirumab相当，被广泛认为是参考的二线治疗。尽管有其缺点，这项研究在研究方法学方面提供的经验很少，如研究设计的选择和终点的选择。