与特定分子 DLBCL 亚型患者持久缓解相关的 ViPOR 方案

在一项针对缓解或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 患者进行的 Ib/II 期研究中，使用由维奈托克、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺 （ViPOR） 组成的方案同时靶向多种通路，被证明在特定分子亚型中具有潜在治愈作用。为了优化多药药物协同作用，研究团队设计了一个让人联想到联合化疗的时间表，其中所有靶向药物以非连续方式同时给药，最多六个周期。

该策略避免了与连续或无限期给药相关的累积副作用，从而允许安全给药多种靶向药物。2024 年 6 月 19 日，美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家病变研究所病变研究中心淋巴恶性**分部的 Wyndham H. Wilson 博士及其同事在《新英格兰医学杂志》上报告了这一发现。

早期复发或难治性 DLBCL 患者接受常规治疗后效果不佳。尽管抗 CD19 嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法改善了预后，但只有大约 30-40% 的复发或难治性疾病患者通过这种疗法治愈。遗传学和功能基因组研究揭示了 DLBCL 中的致*驱动途径。尽管许多靶向药物作为单一疗法具有活性，但它们很少诱导深度反应或治愈。

作者在研究背景中写道，DLBCL激活的B细胞亚型中的通路包括激活NF-κB和PI3K的BCR信号传导，BCL2预防细胞凋亡以及IRF4，Ikaros和Aiolos的表达。在 DLBCL 的生发中心 B 细胞亚型中，细胞活力通过组成型 BCR 依赖性 PI3K 信号传导、BCL2、Ikaros 和 Aiolos 维持。

研究小组开发了一种使用维奈托克、伊布替尼、泼尼松和来那度胺来针对这些通路的方案，并包括奥妥珠单抗以触发对恶性 B 细胞的先天免疫反应。为了最大限度地提高潜在的协同作用，同时最大限度地减少与药物相关的累积副作用，研究人员在固定的时间内以非连续周期给药所有药物。

在最新的文章中，他们介绍了涉及复发或难治性 B 细胞淋巴瘤患者的 ViPOR 单中心 Ib 期研究的结果，以及涉及复发或难治性 DLBCL 患者的 II 期扩展的疗效分析。ViPOR 每 21 天给药一次，共 6 个周期。

在该研究的 Ib 期研究中，涉及 20 名患者，其中 10 名患有 DLBCL，发生了 3 级颅内出血的单一剂量限制性副作用，结果确立了维奈托克的剂量为 800 mg 作为推荐的 2 期剂量。II 期研究包括 40 名 DLBCL 患者。在所有患者中观察到的副作用包括 24% 的周期为 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，23% 为血小板减少症，7% 为贫血，1% 为发热性中性粒细胞减少症。

在 48 例可评估的 DLBCL 患者中，54% 的患者出现客观缓解，38% 的患者出现完全缓解;完全缓解仅见于 DLBCL 的非生发中心 B 细胞亚型和 MYC 和 BCL2 或 BCL6（或两者）重排的高级别 B 细胞淋巴瘤患者。在ViPOR治疗结束时，33%的患者无法检测到循环病变DNA。中位随访时间为 40 个月，2 年无进展生存期 （PFS） 和总生存期分别为 34% 和 36%。

在既往接受过CAR T细胞治疗的患者中，ViPOR与2年PFS的相关性为30%，表明该治疗可能会改变这些患者的不良预后。此外，ViPOR允许在超过三分之一的部分反应患者中成功桥接到放疗、CAR T细胞疗法或同种异体移植。

尽管血液学副作用很常见，并且发生在超过三分之二的患者中，但严重的血液学不良事件发生在不到四分之一的周期中，仅观察到发热性中性粒细胞减少症的周期。与连续靶向治疗方案相比，间歇性给药也导致的非血液学副作用（如高度皮疹）更少。

尽管最初担心接受 ViPOR 治疗的患者可能发生**溶解综合征和高钾血症，但腹泻和低钾血症比**溶解综合征和高钾血症更常见，大多数患者接受止泻药和电解质支持，与观察到的**溶解综合征事件形成鲜明对比。此外，不良事件经常在停药周内得到解决，大多数患者按计划接受了所有治疗周期，没有减少剂量。

ViPOR在复发或难治性非生发中心B细胞亚型DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤患者中的活性，伴有MYC和BCL2或BCL6（或两者）重排，是未来研究的主题。

美国斯坦福大学医学系**学和血液学部的Jordan S. Goldstein博士和Ash A. Alizadeh博士在一篇社论文章中写道，对结果的解释受到单组、单中心设计的限制。需要未来的多中心研究来确认结果。

对于许多患者和提供者来说，获得CAR T细胞疗法仍然是一个问题。作为口服和静脉靶向治疗的组合，ViPOR可以很容易地在社区环境中给药。然而，联合使用多种靶向药物的成本很高。此外，尽管美国食品药品监督管理局（FDA）批准所有成分药物用于其他血液系统恶性**，但目前没有一种药物被批准用于治疗DLBCL患者，这对标签可及性构成了潜在障碍。

根据社论作者的说法，合理设计的靶向联合疗法（如ViPOR）代表了基于生物学的无化疗治疗方法在治疗大B细胞淋巴瘤方面向前迈出的关键一步。

这项研究得到了美国国家病变研究所校内研究计划和美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心的支持。基因泰克公司提供维奈托克和奥妥珠单抗，百时美施贵宝-新基公司根据与美国国家病变研究所的临床试验协议提供来那度胺，美国国立卫生研究院临床中心药学部门提供伊布替尼和泼尼松。

该研究结果此前曾在 2019 年国际恶性淋巴瘤会议以及 2019 年、2020 年和 2023 年的 ASH 年会上部分发表。