Avelumab对携带TP53突变的MSS子宫内膜CA患者无效

MITO END-3研究的预先计划转化分析显示，avelumab疗效与收集的tumor样本的分子特征之间存在显著的相互作用。患有微卫星不稳定性高(MSI-H)子宫内膜CA的患者主要受益于在伴随化疗中加入avelumab，然后作为维持治疗，而在患有微卫星稳定性(MSS)tumor的患者中，TP53突变的存在与avelumab治疗的益处无关。

根据IRCCS国家tumor研究所的Sandro Pignata教授及其同事在2024年5月2日在《tumor学年鉴》上发表的研究结果，他们表示，患有MSS子宫内膜CA的患者，包括那些患有TP53突变tumor的患者，表现出几种不同的靶向突变，这表明可以在晚期疾病的一线治疗中研究新的靶向药物。

子宫内膜CA在分子上分为四个不同的亚组:极超突变型、MSI超突变型、拷贝数低型和拷贝数高型。这种新的子宫内膜CA分子分类显著改变了早期的治疗。作为决策算法的一部分，新的分类已被纳入手术后的风险分类中。特别是，极点突变的存在降低了复发的风险，而TP53的突变增加了风险，并提示更积极的辅助治疗。

在拷贝数高的亚组中，观察到高频率的TP53突变(85%)、浆液形态学(73.3%)、年龄较大、更晚期和预后不良。p53异常信号也出现在绝大多数CA肉瘤(73.9%)和几乎一半的透明细胞子宫内膜CA(42.5%)中。

然而，在晚期子宫内膜CA中，根据分子数据，很少有关于治疗反应的数据，特别是当使用免疫疗法时。在二线环境中使用dostarlimab进行的石榴石研究的初步结果显示，携带TP53突变的tumor患者对该药物的反应较少，没有关于免疫疗法疗效的一线治疗数据。

经FDA和EMA批准的dostarlimab、pembrolizumab和pembrolizumab/lenvatinib免疫疗法被认为是治疗复发性子宫内膜CA的有效方法。高突变负荷患者的活性更高，如极突变和MSI-H亚型，仅占病例的25%。

与单纯一线化疗相比，免疫治疗联合化疗可显著提高晚期子宫内膜CA患者的无进展生存期(PFS),对MSI-H患者的疗效更大。新的生物标志物可能有助于在患有多发性硬化tumor的患者中选择可能受益的患者。在MITO END-3研究的预先计划的转化分析中，研究人员评估了随机接受标准卡铂/紫杉醇治疗(不含或含阿氟单抗)的患者中基因组异常的显著性。

在125名随机患者中，109名患者的样本符合下一代测序分析，102名患者进行了MSI测试。根据CA基因组图谱(TCGA),有29例MSI-H病例，26例MSS TP53野生型(wt),47例MSS TP53突变，1例极突变。超过30%的病例中存在四种突变基因:TP53、PIK3CA、ARID1A和PTEN。11名患者(10%)有BRCA1/2突变，其中5名在MSI-H亚组，6名在MSS亚组。在所有MSI-H病例中观察到高tumor突变负荷(≥10 muts/Mb)，在47例MSS/TP53突变的病例中有4例，在MSS/TP53wt类别中没有病例。

根据TCGA分类，avelumab对PFS的影响显著不同，在MSI-H中有利，在MSS/TP53突变中最差(p相互作用=0.003)；在生存分析中也发现了类似的非显著趋势。ARID1A和PTEN也显示出统计学上显著的交互作用与治疗效果，这在突变存在时更好(ARID1A p交互作用=0.01；PTEN p相互作用= 0.002)。

MITO END-3研究结果表明，TP53突变与avelumab的不良效果有关，而PTEN和ARID1A的突变与该药物在晚期子宫内膜CA患者中的积极效果有关。TP53、PIK3CA、ARID1A和PTEN是更频繁识别的突变。在所有TCGA种类中都观察到了PIK3CA、ARID1A和PTEN突变。当考虑整个人群时，TP53、PIK3CA和PTEN是PFS的预后指标。发现TP53突变与avelumab治疗有统计学意义的相互作用，表明TP53突变可能与对免疫疗法的抗性有关。

尽管免疫疗法在研究中对p53突变的子宫内膜CA疗效不佳的机制尚不完全清楚，但这些患者表现出复杂的分子特征，包括几个潜在的靶向突变。研究小组在44%的MSS病例和44例TP53突变病例中观察到PIK3CA突变，在21%和14%的TP53突变病例中观察到PTEN和ARID1A突变。

这些数据证实在MSS子宫内膜CA中存在其他靶向突变，表明可以探索新的靶向药物或这些药物与免疫疗法的组合。在Endomap研究中，正在研究使用影响PIK3CA和PTEN通路的药物对复发性子宫内膜CA进行靶向治疗。

这项研究得到部分资助，作为辉瑞和默克联盟的一部分，avelumab由辉瑞提供。