一线177Lu-Dotatate联合奥曲肽LAR可显著延长2级或3级晚期GEP NET患者的PFS

在NETTER-2的III期研究中，新诊断的2-3级生长抑素受体阳性、转移性胃肠胰（GEP）神经内分泌相关疾病（NETs）患者从放射性配体治疗中获益显著。该研究达到了其主要目标，与高剂量奥曲肽60 mg LAR相比，Plu Dotatate加奥曲肽30 mg长效可重复（LAR）可将疾病进展或死亡风险降低约72%。在所有亚组中观察到一致的益处，包括2-3级网，胰腺以及非胰腺原发性。客观缓解率是文献报道中最高的之一，⁷⁷Lu-Dotatate联合奥曲肽30 mg LAR组为43.0%，而奥曲肽60 mg LAR组为9.3%。

没有发现新的安全问题。1例骨髓增生异常综合征发生在卢多塔特组，在进行初步分析时，随访时间有限；对继发性血液系统恶性相关疾病的长期安全性随访和数据收集正在进行中。加拿大安大略省多伦多Sunnybrook Odette**中心多伦多大学的Simron Singh博士及其同事于2024年6月5日在《柳叶刀》上发表了这项研究结果。

世界卫生组织（世界卫生组织）根据有丝分裂指数、分化状态和Ki67增殖指数将GEP-NET分为不同级别，Ki67增生指数转化为侵袭性。对于晚期疾病患者，几乎没有治疗选择，但包括生长抑素类似物、靶向治疗、化疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT）。世界卫生组织将3级相关疾病分为高分化和低分化相关疾病，这使得目前针对高分化3级GEP NETs的最佳治疗尚不明确。

放射配体疗法将细胞毒性辐射直接输送到相关疾病，与大多数其他全身疗法不同，不良事件通常很少。⁷⁷Lu-Dotatate是一种结合生长抑素受体的⁷⁷Lu-labelled生长抑素类似物，生长抑素受体在神经网络中高度表达。开创性的III期NETTER-1研究确定了⁷⁷Lu-Dotatate联合奥曲肽30 mg LAR治疗晚期生长抑素受体阳性的1级或2级中肠神经网络患者的疗效，这些患者使用了生长抑素类似物。

尽管在III期PROMID和CLARINET研究之后，生长抑素类似物已被用作晚期1-2级GEP NETs（Ki67＜10%）的一线治疗，但对于更高级别的2级相关疾病（Ki67≥10%）或3级分化良好的NETs，却不存在这样的可靠数据。从历史上看，高级神经内分泌相关疾病普遍被描述为分化不良，通常被认为与小细胞恶性相关疾病相似。2017年，世界卫生组织正式承认3级分化良好的神经内分泌*是与低分化神经内分泌*不同的实体。关于GEP NET治疗，缺乏高质量的证据，尤其是一线环境中的2级（Ki67≥10%且≤20%）和3级（Ki67>20%且≤55%）更高。

第III期NETTER-2研究旨在调查与NETTER-1研究中确定的剂量和方案相同的177Lu-Dotatate加奥曲肽30 mg LAR与高剂量奥曲肽60 mg LAR相比，是否会延长新诊断的晚期较高2-3级高分化GEP神经内分泌相关疾病患者的无进展生存期（PFS）。

NETTER-2是一项开放标签、随机、平行组、优越性的III期研究。研究人员从北美、欧洲和亚洲9个国家的45个中心招募了新诊断的2级（Ki67≥10%且≤20%）和3级（Ki67>20%且≤55%）、生长抑素受体阳性（在所有靶病变中）、晚期GEP NETs患者（年龄≥15岁）。他们使用交互反应技术，将（2:1）名患者随机分为四个周期（周期间隔为8周±1周），静脉注射177Lu Dotatate加肌内注射奥曲肽30 mg LAR，然后每4周注射一次奥曲肽30mg LAR（177Lu Dotatate组）或每4周接受一次高剂量奥曲肽60 mg LAR（对照组），按净分级（2比3）和来源（胰腺与其他）分层。

相关疾病评估在基线、第16周和第24周进行，然后每12周进行一次，直到疾病进展或死亡。主要终点是通过盲法、独立、中心放射学评估得出的PFS。主要分析在101起PFS事件中完成，作为最终PFS分析。NETTER-2是活跃的，没有招募。

在2020年1月22日至2022年10月13日期间，研究研究人员筛查了261名患者，其中35人（13%）被排除在外。他们随机分配了226名患者，其中151名（67%）被分配到177Lu Dotatate组，75名（33%）被分配给对照组。对照组的中位PFS为8.5个月（95%置信区间[CI]7.7–13.8），177Lu Dotatate组为22.8个月（19.4–未估计[NE]）（分层危险比0.276[0.182–0.418]；p<0.0001）。

卢多塔特组的应答者，中位应答持续时间为23.3个月（18.4–NE）。疾病控制率也有利于Plu Dotatate组（90.7%对66.7%）。生活质量恶化的时间在各组之间没有显著差异。在进行初步分析时，任何一组的中位总生存率（OS）尚未达到，但随访时，治疗组之间的OS没有差异。作者指出，截至截止日期，高剂量奥曲肽组的75名患者中有36名（48%）已转移到Plu Dotatate组。这一发现可能会混淆OS的结果，但将在未来的分析中报告。

在治疗期间，177Lu Dotatate组147名接受治疗的患者中有136人（93%）发生任何级别的不良事件，对照组73名接受治疗患者中有69人（95%）发生任何程度的不良事件。两组中最常见（≥20%）的AE为恶心、腹泻和腹痛。卢多塔特组中更多的患者出现3级或更严重的AE（35%对27%）。在治疗期间，没有与药物相关的死亡研究。

在2级或3级晚期GEP NETs患者中，一线177Lu Dotatate加奥曲肽LAR可将中位PFS显著延长14个月。177Lu Dotatate应被视为该人群一线治疗的一种新的护理标准。与单独的生长抑素类似物相比，177Lu Dotatate加奥曲肽-LAR在相关疾病部位和级别上都有显著的PFS和反应改善，这将对支持一线放射性配体治疗作为高级2级和3级、分化良好的GEP NETs的标准护理具有临床实践改变意义。

美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心血液和相关疾病科的Robert A.Ramirez和Cathy Eng博士在附带的评论中写道，NETTER-2的结果令人印象深刻，但关于如何安排后续治疗，以及是否所有高级别2-3相关疾病患者都应在一线接受治疗，仍有许多问题。这尤其适用于2级疾病患者，有几项其他药物的前瞻性试验也显示出了疗效。

具有相对无症状的低发病率的2级疾病患者可能会选择一种不会增加骨髓增生异常综合征风险的替代方案，如⁷⁷Lu-Dotatate.患者所见对于3级NETs患者，鉴于使用上述药物的研究排除了3级疾病患者，前期⁷⁷Lu-Dotatate的选择可能更明确。

关于奥曲肽-LAR是否是最好的对照品，还出现了其他问题。OCLURANDOM II期研究使用了接受舒尼替尼治疗的对照组患者，该组患者确实有1-2级胰腺NETs的前瞻性数据。正在进行的III期COMPOSE研究是在分化良好的2级（Ki67 15-20%）或3级（Ki67>20%至≤55%）NETs的患者中使用Plu Edotreotide，对照组为亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂；卡培他滨和替莫唑胺；或依维莫司。COMPOSE的结果可能有助于澄清在这种情况下是否应该使用化疗或PRRT。

到目前为止，NETTER-2研究证明了在具有更高级别2-3级、无法手术、分化良好的NETs的患者中考虑使用奥曲肽LAR的Plu Dotatate的最佳证据。NETTER-2的数据进一步证明，早期分子成像有助于优化生长抑素受体阳性GEP原发性相关疾病患者的治疗选择和测序。NETTER-2是第一个报告对任何**人群的患者进行一线放射性配体治疗结果的III期研究。这也是首次对3级高分化GEP NETs患者进行任何治疗的随机研究。

这项研究由诺华公司的高级加速器应用资助。