辅助Pembrolizumab联合化疗可改善子宫内膜病变，但不能改善所有患者的DFS

在一项III期ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21研究中，在所有新诊断的高危子宫内膜病变患者人群中，在辅助化疗中加入彭布罗利珠单抗，与在辅助化疗中加入安慰剂相比，并不能提高无病生存期(DFS)。

然而，基于该研究分层因素的预先计划的亚组分析结果表明，在治疗意向设置中，使用彭布罗利珠单抗加化疗的辅助治疗为错配修复缺陷(dMMR)病变患者提供了具有临床意义的DFS改善。这些发现在2024年ESMO大会上发表，同时发表的还有比利时鲁汶UZ鲁汶大学的Toon Van Gorp教授及其同事于2024年9月14日在病变学年鉴.

子宫内膜病变患者手术后出于治疗目的开始的辅助治疗是根据疾病复发的风险量身定制的。对于高危子宫内膜病变患者来说，对于能够预防或延迟复发并提高存活率的治疗存在未满足的需求。在一线治疗中，在标准护理化疗中加入PD1和PD-L1抑制剂已证明对晚期或复发性子宫内膜病变患者有益。在dMMR和错配修复熟练(pMMR)队列中都观察到获益，尽管dMMR队列获益在数量上更大。

作者在背景中解释说，以前的分析显示与pMMR子宫内膜病变相比，dMMR中新抗原载量、CD3阳性和CD8阳性病变浸润淋巴细胞以及PD1和PD-L1的过表达显著增加。dMMR病变的这些特征可以解释抗PD1或抗PD-L1单克隆抗体作为单一疗法或联合疗法给药时在该人群中更好的治疗效果。

这些特征的缺乏可以解释为什么pMMR病变似乎需要一种联合治疗方法来增强抗PD1或抗PD-L1抑制的效果。例如，细胞毒性化学疗法已经证明具有免疫调节活性，可以增强pMMR病变内的免疫治疗效果。

一项III期ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21研究比较了在新诊断的高风险(非子宫内膜样组织学或伴有p53的子宫内膜样组织学的FIGO I/II期)患者中，在辅助卡铂-紫杉醇化疗中，加用或不加用彭布罗利珠单抗与安慰剂的比较TP53异常，或任何组织学的III期/IVA)子宫内膜病变，其在治疗性手术后没有残留肉眼可见疾病的证据，且先前没有放疗或全身治疗。

患者被随机分配到接受200 mg彭布罗利珠单抗或Q6W安慰剂的卡铂-紫杉醇治疗6个周期，然后接受400 mg彭布罗利珠单抗或Q6W安慰剂治疗6个周期。放射治疗由研究者决定。主要终点是研究者评估的意向性治疗(ITT)人群中的DFS和总生存率(OS)。

总共有1095名患者被随机分组，其中545名为彭布罗利珠单抗组，550名为安慰剂组。在2024年3月4日数据截止的中期分析中，彭布罗利珠单抗组的中位随访持续时间为23.7个月(范围0.2至36.1)，安慰剂组为24.1个月(范围2.4至37.3);119起DFS事件(22%)发生在pembrolizumab组，121起(22%)发生在安慰剂组(风险比为1.02，95%可信区间[CI]0.79 1.32;p = 0.570)。Kaplan-Meier估计的2年DFS率在彭布罗利珠单抗组和安慰剂组分别为75%和76%。在281名患者的dMMR人群中，DFS的风险比为0.31(95% CI 0.14/0.69)，在814名患者的pMMR人群中，风险比为1.20(95% CI 0.91/1.57)。

本次分析时死亡的患者太少(10%)，无法进行OS评估。

联合治疗的安全性是可控的。在彭布罗利珠单抗组和安慰剂组中，543例患者中有386例(71%)发生了≥3级不良事件，549例患者中有348例(63%)发生了不良事件。没有发生治疗相关的5级不良事件。

对QLQ-C30全球健康状况/生活质量评分的分析表明，从基线到第45周，彭布罗利珠单抗组的最小二乘均值变化为1.57(95% CI 3.17至0.03)，安慰剂组为0.35(95% CI 1.91至1.20)。治疗组之间的差异为1.21 (95%可信区间为3.23至0.80)。

作者评论说，虽然在ITT人群中没有观察到结果的改善，但他们发现在dMMR亚组患者中使用pembrolizumab在DFS方面有临床意义的改善。对患有dMMR病变的患者进行辅助性pembrolizumab加化疗的这些结果表明，早期联合治疗可能是该人群的最佳方法，并且可能提供治愈的最佳机会。

正在进行的III期NRG-GY020研究仅在早期、新诊断、中高风险的dMMR环境中进行，将提供关于单一药物彭布罗利珠单抗在这些患者中的作用的重要额外信息。该研究正在评估手术后在阴道近距离放射治疗中添加pembrolizumab的效果，结果预计将在不久的将来公布。另一项正在进行的dMMR人群III期研究ENGOT-en14/RAINBO MMRd-GREEN研究正在评估高危子宫内膜病变患者辅助放疗中添加抗PD-L1单克隆抗体durvalumab的情况，预计结果将于2030年公布。

ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21研究由美国(MSD)新泽西州拉威市默克公司的子公司默克夏普公司资助。