德帕瑞妥单抗在CDK4/6抑制剂治疗进展的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的潜在疗效——ICARUS-BREAST01研究结果

2025年9月23日，在法国11家癌症中心或医院开展的一项学术性、单臂II期ICARUS-BREAST01研究中，德帕瑞妥单抗(patritumab deruxtecan)对既往接受CDK4/6抑制剂和一线化疗后进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌(MBC)患者显示出显著疗效。大多数患者获得了确认的治疗应答，并实现了长期的疾病控制。此外，该药物还表现出可控的安全性特征，使其成为在该患者群体中开展更大规模后续研究的理想候选药物。

法国维勒瑞夫古斯塔夫・鲁西研究所的芭芭拉・皮斯蒂利(Barbara Pistilli)博士及其同事于2025年9月4日在《自然・医学》(Nature Medicine)杂志上发表了该研究结果。他们指出，这项研究还确定了治疗应答的潜在生物标志物，并对德帕瑞妥单抗的作用机制提供了新的见解。

研究作者在背景部分提到，抗体药物偶联物(ADCs)已开启癌症治疗的新纪元：曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)显著改善了HER2表达型乳腺癌(包括HER2阳性和HER2低表达)患者的生存结局；戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)和达妥昔单抗(datopotamabd eruxtecan)则在HER2低表达和HER2零表达乳腺癌中展现出卓越疗效。

然而，目前仍有必要开发新型ADC药物及联合治疗策略，以扩大可靶向抗原的范围、优化安全性特征，并根据患者和肿瘤特征进一步实现ADC选择的个体化，最终拓宽乳腺癌的治疗格局。

当前，用于识别最可能从ADC治疗中获得临床获益的患者的可靠生物标志物仍是未被满足的医疗需求，且ADC的作用机制尚未完全明确。这一现状源于开展系统性基线和治疗中肿瘤活检的临床试验数量有限。为填补这些空白，法国研究人员设计并开展了ICARUS-BREAST01研究。

这项学术性II期研究旨在评估德帕瑞妥单抗在特定HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的临床疗效、安全性，以及治疗应答与耐药相关的生物标志物。这些患者需满足既往接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后进展，且已接受过一线化疗的条件。在HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中，“内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂”方案已显著改善患者的疾病控制效果和生存结局；但约50%的患者在接受CDK4/6抑制剂治疗的前2年内会出现疾病进展，进而需接受标准化疗，而化疗往往伴随显著的毒性反应。

在乳腺癌中，HER3表达在对PI3K-AKT-mTOR抑制剂、HER2靶向治疗及内分泌治疗的耐药性中发挥关键作用，且与较差的预后相关。德帕瑞妥单抗是一种新型ADC，由抗HER3单克隆抗体通过可裂解肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。在早期I期和II期研究中，无论乳腺癌亚型及HER3表达水平如何，该药物均显示出初步的活性迹象。

2021年5月至2023年6月期间，研究共纳入99例HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者(均为既往接受CDK4/6抑制剂和一线化疗后进展)，患者接受德帕瑞妥单抗静脉注射治疗，剂量为5.6mg/kg，每3周一次。该研究已达到了主要终点。

常见不良反应

德帕瑞妥单抗最常见的不良反应包括疲劳(83%)、恶心(75%)、腹泻(53%)和脱发(40%)。

对基线肿瘤样本的探索性生物标志物分析显示，总缓解率(ORR)与HER3的空间分布、ESR1基因突变缺失之间存在初步关联，无进展生存期(PFS)与HER3表达也存在初步关联，但这些关联仍需进一步验证。对治疗中肿瘤样本的分析则表明，治疗疗效似乎与ADC在肿瘤内的分布及干扰素应答相关。

研究作者表示，尽管受限于纯探索性分析的性质，但该研究结果为这种ADC的作用机制提出了一个假说：靶点表达及其空间分布、ADC在肿瘤内的分布、细胞内摄取以及后续的DNA损伤，可能会影响治疗应答。这些发现值得进一步研究，并强调了采用类似研究方法开展后续研究的重要性——通过此类研究明确生物标志物，可为特定ADC药物筛选出最适合的患者。