增加24个月的ADT可提高接受术后放疗的前列腺CA患者的无转移生存期

根治性前列腺切除术后床上放疗后转移性疾病并不常见。在RADICALS-HD研究中，它确实推迟了挽救ADT的时间，放疗中加入6个月的雄激素剥夺治疗(ADT)与没有ADT相比，并没有提高无转移生存率。此外，与增加6个月的ADT相比，增加24个月的ADT提高了接受术后放疗的患者的无转移生存率。这一发现在所有预先指定的亚组中都是一致的，包括基线PSA。然而这一益处并没有转化为中位随访9年的总生存率(OS)的提高。

这种无转移生存益处应与ADT相关的众所周知的不良反应的延长时间进行权衡，如性功能障碍、代谢综合征和骨质疏松症。此外，英国伦敦大学学院临床试验与方法研究所伦敦大学学院MRC临床试验部的Matthew·R·Sydes教授及其同事于2024年5月16日在《柳叶刀》上发表了这一发现，他们表示，实施ADT24个月后，睾酮恢复通常会延长或不完全，不良反应可能会长期出现。

在接受放疗作为局部前列腺CA症初始治疗的患者中，短程ADT能提高无转移生存率和OS，是中风险和高风险临床局部疾病患者的标准护理。鉴于ADT的已知发病率及其不确定的长期益处，在既往根治性前列腺切除术后接受术后放疗的患者中使用短期ADT尚未达成共识。

RADICALS-HD研究人员进行了一项大型、国际性、III期、多中心、开放标签、随机对照研究，以解决术后放疗的时间安排以及ADT与术后放疗在重叠患者组的单独随机分组中的使用问题。

研究小组测试了短程ADT与前列腺床术后放疗相结合的疗效。关键的合格标准是前列腺CA症根治性前列腺切除术后放射治疗的适应症、PSA小于5 ng/mL、无转移性疾病和书面同意。参与者被1:1随机分配为仅放疗或有6个月ADT的放疗(短期ADT)，每月皮下注射促性腺激素释放激素类似物，每日口服比卡鲁胺单药150 mg，或每月皮下消炎痛。

在计算机系统中，通过随机元素的最小化集中进行随机化，根据Gleason评分、阳性边缘、放射治疗时间、计划的放射治疗计划和计划的ADT类型进行分层。分配的治疗没有被掩盖，主要的结果指标是无转移生存率，定义为前列腺CA症引起的远处转移或任何原因的死亡。采用标准生存分析方法，考虑随机化分层因素。该研究具有80%的功效，双侧α为5%，可以检测到10年无转移生存率从80%绝对增加到86%(风险比[HR]0.67)。分析遵循意向治疗(ITT)原则。

2007年11月22日至2015年6月29日期间，在加拿大、丹麦、爱尔兰和英国的121个中心，共有1480名中位年龄为66岁的患者被随机分配接受仅放疗(n=737)或短期ADT(n=743)以及术后放疗。中位随访9.0年，268名参与者、142名仅放疗组和126名短期ADT组报告了无转移生存事件(HR 0.886，95%置信区间[CI]0.688–1.140;p=0.35);仅放疗组的10年无转移生存率为79.2%(95%CI 75.4–82.5)，短疗程ADT组为80.4%(76.6–83.6)。

仅放疗组737名患者中有121名(17%)报告了3级或更高的毒性，短程ADT组743名患者中的100名(14%)报告了毒性(p=0.15)，没有与治疗相关的死亡。

由此得出结论，在术后前列腺床放疗中加入6个月的ADT并不能提高无转移生存率，尽管它确实推迟了挽救ADT的时间。这种挽救性ADT的减少可能被认为不足以证明放疗时6个月的ADT是合理的。目前尚不清楚挽救ADT的减少是否意味着一些患者将完全避免挽救ADT，或者挽救ADT是否只是推迟了开始。这些发现不足以常规推荐在术后放疗中使用短程ADT。有必要对所有解决这一问题的随机试验进行荟萃分析。

在2024年5月16日发表在《柳叶刀》上的另一篇文章中，RADICALS-HD研究团队还报告了第一项研究中短期和长期ADT的比较，比较CA症前列腺根治术后ADT与术后放疗的不同持续时间。他们在文章中写道，先前的证据支持ADT将初级放疗作为中风险和高风险局部前列腺CA症的初始治疗，然而根治性前列腺切除术后ADT与术后放疗的使用和最佳持续时间仍不确定。

在2006年进行RADICALS-HD研究时，研究团队假设在接受术后放疗的患者中，长程ADT比短程ADT更有效。RADICALS-HD招募了既往前列腺CA根治性前列腺切除术后任何时间接受放射治疗的患者。患者被1:1随机分配，在放疗中加入6个月的ADT(短期ADT)或24个月的AD(长期ADT)，使用皮下促性腺激素释放激素类似物(短期ADT组每月一次，长期ADT组3个月一次)需要每日口服比卡鲁胺单药150*mg，或每月皮下消炎痛。分配的治疗没有被掩盖。

试验主要的结果指标是无转移生存率。该比较具有超过80%的功效，双侧α为5%，可检测10年无转移生存率从75%绝对增加到81%(HR·0.72)。这次试验使用了标准的事件时间分析，分析遵循了ITT原则。RADICALS-HD研究最初将疾病特异性生存率作为主要终点，但考虑到累积率和功率问题，以及ICECaP数据显示无转移生存率是OS的替代品，主要终点在2019年进行了修订。

2008年1月30日至2015年7月7日，在加拿大、丹麦、爱尔兰和英国的138个中心，1523名中位年龄65岁的患者被随机分配接受短期ADT(n=761)或长期ADT(n=762)以及术后放疗。在8.9年的中位随访中，共报告313例无转移生存事件，其中174例在短期ADT组，139例在长期ADT组(HR 0.773，95%CI 0.612-0.975;p=0.029);短期ADT组的10年无转移生存率为71.9%(95%CI·67.6–75.7)，长期ADT组为78.1%(74.2–81.5)。

短期ADT组753名患者中有105名(14%)报告了3级或更高的毒性，长期ADT组757名患者中的142名(19%)报告了毒性(p=0.025)，没有与治疗相关的死亡。

作者得出结论，在这项针对既往前列腺根治术后接受术后放疗的患者的随机对照研究中，就无转移生存率而言，24个月的长期ADT比6个月的短期ADT更有效，这是一项临床上重要的长期结果指标。这一发现在所有预先指定的亚组中都是一致的，包括基线PSA。然而这一益处并没有转化为OS的改善，中位随访时间为9年。这种无转移生存益处应与ADT相关的不良反应的延长时间进行权衡。

美国佛罗里达州迈阿密Sylvester综合CA症中心迈阿密大学米勒医学院放射tumor系的Alan Pollack和Alan·Dal·Pra博士在附带的评论中写道，仅放疗组有额外的二次挽救ADT的重大风险，这会转化为间歇性或持续的终身ADT干预。应在出现转移的临床证据之前给予二次挽救性ADT会延迟转移事件，并在具有RADICALS-HD中未报道的有害心理、经济和生活质量影响。对于短期ADT与长期ADT的比较，将ADT延长至24个月在10年时具有约6%的绝对无转移生存益处，被ADT的副作用所抵消，包括近一半患者终身性腺功能减退的风险。

何时使用长期ADT是一个关键问题。尽管研究人员没有发现不同的放疗前PSA亚组，但报告的分析和大量前瞻性和回顾性数据表明，放疗前PSA较高与远处转移增加和OS降低有关。现有的大量数据表明，应考虑长期ADT或可能通过雄激素受体信号抑制剂增强的ADT，特别是当PSA大于0.5*ng/mL时，需要同时考虑其他临床病理因素、基因组特征和PSA动力学。