产前cfDNA测序结果异常或不可移植，提示为隐性母体病变症

在一项正在进行的通过无创无细胞DNA分析(IDENTIFY)研究进行的母体病变附带检测中，一组美国研究人员使用标准化无细胞DNA (cfDNA)测序和病变症筛查方案，在最初接受来自北美12个商业实验室的不可移植或异常cfDNA测序结果的参与者中，检测到48.6%的参与者患有病变症。所有参与者都接受了产前筛查，结果显示存在隐性病变症。

该队列不能代表一般的怀孕人群。该结果支持使用全身磁共振成像(MRI)对接受产前cfDNA测序结果提示为病变症的孕妇进行评估。美国马里兰州贝塞斯达美国国家卫生研究院的Diana W. Bianchi博士及其同事在2024年12月4日发表的研究结果中称，对cfDNA测序模式的进一步研究将有助于确定结果不可移植的人群中可能患有病变症的亚组新英格兰医学杂志.

作者在背景中写道，孕妇血浆中循环cfDNA的测序对胎儿非整倍体的产前筛查具有重大影响。在世界范围内，这种测序已经导致侵入性诊断程序(如羊膜穿刺术)减少了50-70%。

大型商业或国家实验室的回顾性研究表明，异常测序结果(如多非整倍体或常染色体单体性)与孕妇病变症之间存在关联。在典型的妊娠过程中，循环cfDNA来源于孕妇的胎盘和造血系统。如果孕妇体内存在病变，病变也可以将cfDNA释放到血液循环中，这会扭曲整倍体或非整倍体胎儿的预期比例。

目前没有足够的证据来告知孕妇收到不可移植或异常的测序结果后的后续管理。需要额外的数据来了解cfDNA测序检测孕妇病变症的能力，并确定如何评估接受可能提示病变症的结果的人。

IDENTIFY研究的目标是确定DNA测序模式和其他生物标志物，以识别可能患有病变症的无症状人群的亚群，并确定对收到这些结果的孕妇进行诊断检查的最佳方法。

在这项正在进行的研究中，研究小组对孕妇或产后人士进行了病变症筛查，这些人没有察觉到病变症的迹象或症状，但从北美12个不同商业实验室中的一个获得了不寻常的临床cfDNA测序结果或不可移植的结果(例如，无法评估胎儿非整倍体状态)。

该研究小组使用了统一的病变症筛查方案，包括快速全身MRI、实验室测试和标准化cfDNA测序，以利用全基因组平台进行研究。主要结果是参与者在最初的病变症筛查评估后出现病变症。次要分析包括测试性能。

在最初队列的107名参与者中，有52名出现病变症(48.6%)。全身MRI检测隐匿性病变的敏感性和特异性分别为98.0%和88.5%。体格检查和实验室检查在识别病变症患者方面作用有限。

研究测序显示，49名参与者在多个(≥3)染色体上有拷贝数增加和减少的组合;在这种测序模式下，47名参与者(95.9%)出现了病变症。在患有非恶性疾病(如纤维瘤)的参与者中发现了cfDNA的测序模式，其中只有染色体获得(多个三体)或只有染色体丢失(一个或多个单体)。

作者评论说，病史、参与者报告的症状、体格检查和实验室检查在确定哪些参与者患有病变症或其位置方面作用有限。怀孕或没有明显症状不是延迟成像的原因。全身磁共振成像是安全、有效和最有效的检测病变症的方法。全身MRI筛查的假阳性结果百分比为11.5% (95%置信区间4.4至23.4)，这大大低于用全身MRI筛查的其他高危患者人群中报道的结果。cfDNA测序在识别现有病变症患者中的有效性可能解释了假阳性结果百分比较低的原因。

参与者的初始临床测序和他们的病变症筛查评估之间的中位时间是9.6周(范围，2.0到114.6)。导致延迟转介至IDENTIFY研究的因素包括对初始测序结果的临床意义的混淆、提供者决定进行重复测序、参与者或提供者决定在母体随访前进行胎儿诊断检测，以及参与者对进行病变症筛查的矛盾心理。

在接受cfDNA测序结果提示为母体病变症的患者中，及时进行病变症筛查的重要性在本研究中的五名被鉴定为II期或III期实体瘤的参与者和六名具有有限转移参与的IV期病变症且有资格进行潜在治愈性治疗的参与者中得到强调。

在一篇附带的社论中，北卡罗来纳大学教堂山分校母体胎儿医学系妇产科的Neeta L. Vora博士写道，需要对产科医生和病变学家进行广泛的教育，使他们认识到cfDNA筛查可以识别孕妇的病变症。进行cfDNA筛查的实验室应提醒临床医生是否存在提示恶性病变的基因组异常，并应制定指南，以确定是否应报告此类异常，同时确认可能出现假阳性和假阴性结果。产科医生不经常订购全身磁共振成像，也不在保险范围内。

在这些问题得到解决之前，产科提供者应该考虑与病变学、放射学、母体胎儿医学和生殖遗传学的专家组成多学科团队，为收到cfDNA结果可能提示病变症的怀孕患者制定工作流程。

这项研究得到了美国国立卫生研究院内部研究项目的资助。