晚期肾细胞病变患者ICI后接受Tivozanib单药治疗的疗效

TiNivo-2结果是评估PD1再挑战的第一个III期研究数据，显示对晚期肾细胞病变(RCC)患者无效。加或不加nivolumab的Tivozanib耐受性良好，符合这些药物的安全特性。结果显示了在先前免疫检查点抑制(ICI)组合治疗进展后，作为患者的二线治疗选择，每天一次1.34 mg的tivozanib单一治疗的临床活性。

研究数据表明，tivozanib单药治疗在ICI后环境中有效，并强调了充分给药以达到最大疗效的重要性。这些发现在2024年ESMO大会上发表，同时发表的还有2024年9月13日美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院Dana-Farber病变研究所的Toni K Choueiri教授及其同事柳叶刀.

ICI联合用药作为一线治疗方案的引入，为ICIs治疗后疾病进展的患者带来了治疗顺序的不确定性，提出了在治疗后立即或治疗中断后使用ICIs治疗PD1或PD-L1抑制剂，甚至在后续治疗中使用相同药物是否可以改善临床结果的问题。

有证据表明，血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在一线ICI不起作用后仍有价值。TIVO-3 III期研究比较了tivozanib和sorafenib在复发或难治性晚期RCC患者中的疗效，这些患者之前接受了两次或三次全身治疗，包括VEGFR TKI。这是第一项前瞻性定义既往接受过ICI治疗的研究人群(26%的患者)的III期研究，并显示与索拉非尼相比，tivozanib在无进展生存期(PFS)方面有所改善，中位PFS为7.3个月对5.1个月(风险比[HR]0.55;p = 0.028)。

tivozanib和nivolumab的组合首先在单组Ib/II期TiNivo研究中评估转移性RCC先前接受治疗的转移性肾细胞病变患者接受剂量为1.5 mg每天一次的tivozanib联合nivolumab 240 mg每2周一次。中位随访时间为19个月，该组合显示总有效率(ORR)为62%;未达到中位PFS。与tivozanib单药治疗相比，联合用药增加了高血压。

转移性肾细胞病变ICI再激发的唯一随机III期证据来自CONTACT-03研究，该研究显示了大部分阴性结果。CONTACT-03比较了PD-L1抑制剂atezolizumab和多靶点VEGFR TKI cabozantinib与cabozantinib单药治疗二线或三线晚期肾细胞病变患者的疗效，这些患者的既往治疗为ICI。阿替唑单抗和卡波扎替尼的组合没有产生任何临床益处，并导致毒性增加。

CONTACT-03的阴性结果留下了几个悬而未决的问题，例如抗PD1和抗PD-L1在再激发设置中的潜在差异，如果在后续ICI治疗前使用非ICI是否会影响ICI再激发的结果，以及VEGFR TKI剂量和TKI选择性是否会影响联合治疗的耐受性或疗效。

为了进一步探索ICI的再治疗，TiNivo-2团队进行了一项研究，旨在比较在ICI后接受一到两种治疗后进展的转移性RCC患者中使用或不使用nivolumab的tivozanib。TiNivo-2是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，在澳大利亚、欧洲、北美和南美16个国家的190个地点进行。

晚期RCC和在1-2个先前疗程(包括1个ICI)期间或之后进展的患者被1:1随机分配至tivozanib(0.89mg/天，口服)加nivolumab(480mg/4周，静脉注射)或tivozanib(1.34mg/天，口服)。根据既往治疗(ICI或非ICI)和国际转移性肾细胞病变数据库联盟风险类别进行随机分层。

主要终点是PFS，根据RECIST v1.1，PFS定义为从随机分组到首次记录客观进展性疾病或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的时间。在意向性治疗人群中评估疗效，在接受一剂或多剂研究药物的患者中评估安全性。这个学习是主动的，不招人。

从2021年11月4日至2023年6月16日，共有343例患者被随机分配，其中171例接受tivozanib-nivolumab治疗，172例接受tivozanib单药治疗。中位随访时间为12.0个月。tivozanib-nivolumab组的中位PFS为5.7个月(95%可信区间[CI]4.0–7.4)，tivozanib单药治疗组的中位PFS为7.4个月(95% CI 5.6–9.2)(HR 1.10，95% CI 0.84–1.43;p = 0.49)。

在244名既往接受ICI治疗的患者中，接受tivozanib-nivolumab治疗的中位PFS为7.4个月(95% CI 5.6–9.6)，接受tivozanib单一治疗的中位PFS为9.2个月(95% CI 7.4–10.0)。使用非ICIs作为最近的治疗，观察到较低的中位PFS，组间无差异，tivozanib-nivolumab组为3.7个月(95% CI 2.7-5.4)，tivozanib单药治疗组为3.7个月(95% CI 1.9-7.2)。

接受tivozanib–nivolumab治疗的168例患者中有54例(32%)发生严重不良事件，接受tivozanib单药治疗的171例患者中有64例(37%)发生严重不良事件。1例(< 1%)治疗相关死亡发生在tivozanib组。

作者强调，在ICI进展后，相对于联合用药组中使用的较低剂量，在二线治疗中使用tivozanib单药治疗的结果强调了使用适当和最佳剂量的VEGFR TKI在维持疗效和可耐受的安全性方面的重要性。

在附带的评论中，美国康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院耶鲁病变中心的Zachary A Yochum和David A Braun博士写道，虽然TiNivo-2研究反对在既往ICIs进展后常规使用抗PD1加TKI，但应考虑个体患者的情况。TiNivo-2研究代表了第一个III期研究，该研究既使用抗PD1作为ICI再激发的骨架，又包括大量延迟抗PD1再激发的人群，其中29%的患者最近接受了非ICI治疗。TiNivo-2为tivozanib在ICI难治性疾病中的临床活性提供了进一步的证据。