接受ICI治疗的POLE/D1校对缺陷型mCRC患者的出色反应率和生存率超过了dMMR/MSI-H mCRC患者观察到的益处

结肠直肠CA(CRC)分子解剖的最新进展揭示了一种罕见的超突变tumor亚型，具有聚合酶(POLE)或(POLD1)校对缺陷(pd)。为了更好地确定免疫检查点抑制剂(ICIs)在该人群中的益处，一组研究人员收集了接受ICIs的POLE/D1pd转移性CRC(mCRC)患者的独特数据集，包括全面的临床、病理和分子特征。

该研究揭示了接受ICIs治疗的POLE/D1pd mCRC患者的异常反应率和存活率，即使是那些有严重预处理疾病的患者。根据意大利米兰tumor医学基金会医学tumor学系的Filippo Pietrantonio博士及其同事于2024年5月21日在《tumor学年鉴》上发表的研究结果，ICIs的这一益处甚至超过了错配修复缺陷(dMMR)和微卫星不稳定性高(MSI-H) mCRC中观察到的益处，尽管存在基因组差异。

dMMR/MSI-Htumor的免疫敏感性依赖于高tumor突变负荷(TMB)、新抗原负荷和T细胞浸润，免疫检查点的上调是免疫逃逸机制。尽管通常没有MMR缺陷，但已经发现了一个罕见的超突变CRC亚群，其体细胞突变数量异常高(超过100 mut/Mb)。这种超增变基因型与极地/D1的突变有关。POLEpd与富含T细胞的微环境和免疫检查点的表达有关。

POLE/D1pd突变主要在子宫内膜CA和CRC中被描述(在所有疾病阶段为5%-10%和2%-4%)，而乘客POLE/D1突变通常在由环境致CA物驱动的CA中被发现，如非小细胞肺CA和黑色素瘤，或MSI-Htumor。POLEpd在mCRC患者中的发生率极低(<1%)，这是因为免疫监测和原发性tumor切除后的良好结果，似乎比dMMR/MSI-Htumor更好。POLD1pd最初仅在dMMR/MSI-H中被描述，其在MMR熟练/微卫星稳定(pMMR/MSS) CRC中的患病率和分子特征仍知之甚少。

以前的研究表明，无论转移性tumor的dMMR/MSI-H状态如何，任何极点/D1突变都与tumor对ICIs的敏感性有关，但由于包括了免疫敏感性tumor，如黑色素瘤或肺CA，因此明确的结论有限。随后一项不可知的临床试验证明了nivolumab在POLEpd实体瘤中的有希望的活性，而没有观察到对校对活性中性的极突变的活性。这种临床益处在一项包括POLEpd和POLD1pdtumor的泛CA研究中得到证实。

关于ICIs治疗POLE/D1pd mCRC有效性的疾病特异性数据有限。与dMMR/MSI-H mCRC相比，这些tumor是否具有不同的免疫敏感性也是未知的。因此研究人员开展了一项跨国研究，收集接受ICIs治疗的POLE/D1pd mCRC患者。随后他们将这组患者的特征和结果与没有POLE/D1pd突变的dMMR/MSI-H患者的对照组进行了比较。他们分析了一个大规模的CRC队列，以精确测量这些tumor的临床基因组景观，并与ICI活性联系起来。

在这项全球性研究中，收集了27例mCRC患者的临床病理和基因组特征、反应和生存结果，并与610例接受ICIs治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者进行比较，这些mCRC患者携带导致校对缺陷的极点/D1突变，并接受单独抗PD1或抗CTLA4药物治疗。在7241例肾CA的独立队列中进行基因组分析，以确定POLE/D1pd分子谱和突变特征。

POLE/D1pd与年轻、男性、较少RAS/BRAF驱动基因突变和右侧结肠CA优势相关。与dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd mCRC患者的总体缓解率(ORR)明显更高(89%对54%;p = 0.01)。在中位数为24.9个月的随访(四分位间距:11.3-43.0个月)后，与dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd患者的无进展生存期(PFS)显著更高(风险比[HR] 0.24，95%可信区间[CI] 0.08-0.74，p = 0.01)和更高的总生存期(OS) (HR 0.38，95% CI 0.12-1.18，p = 0.01)。

在包括DNA修复缺陷类型的多变量分析中，POLE/D1pd与显著改善的PFS (HR 0.17，95% CI 0.04-0.69，p = 0.013)和OS (HR 0.24，95% CI 0.06-0.98，p = 0.047)相关。分子图谱显示POLE/D1pdtumor具有更高的TMB。在两种亚型中都观察到了反应，并且与极点/D1pd信号的强度相关。

鉴于其回顾性，两个队列中反映这些改变不同频率的患者数量之间的不平衡，以及MMR/MSI筛查的更广泛传播，该研究具有一些局限性。其他限制是POLE/D1pd mCRC队列的随访时间较短，可用基因组数据有限。

尽管人们普遍认为免疫疗法可以导致持久的tumor反应，甚至治愈dMMR/MSI-H-mCRC患者，但作者认为，表征POLE/D1pd在pMMR/MSS环境中的预测作用至关重要。认识到这一亚组的重要性对患者预后具有主要临床意义，有可能调整新/辅助策略，并允许pMMR/MSS mCRC患者早期获得ICIs。

在存在临床特征的情况下，当同时进行RAS和BRAF测试作为常规评估的一部分时，即使是具有有限数量基因(但包括POLE和POLD1基因)的小NGS小组也可能有用。积极努力识别这一亚群对于CA的治愈和长期生存具有重要意义。

本研究由意大利卫生部“Ricerca Corrente”基金提供部分资助，并得到Nuovo Soldati基金会、MSKCC T32-CA009512、分子细胞学核心资助、Swim Across America、Dalton家庭基金会的支持。AcSé临床试验(TMB)的tumor测序是Acsé Nivolumab (Acsé Cible)的辅助分析计划的一部分，该计划由CA控制联盟的研究基金资助，之前已经发表过(Rousseau等人，Cancer Discovery 2022)。

作者承认使用了由NCICA中心支持拨款、生存周期以及Marie-Josée和Henry R.Kravis分子tumor中心资助的综合基因组学操作核心。AcséNivolumab试验由法国联合CA研究所和CA国家研究所(INCa)赞助。该试验的资金得到了百时美施贵宝、CA防治法和INCa的支持。Acsénivolumab试验中的nivolumab由百时美施贵宝提供。AcséNivolumab试验中的血液PBMC和tumorFFPE块由法国里昂Léon BérardCA中心前瞻性收集、储存并准备分析。